一种高选择性成纤维细胞生长因子受体抑制剂和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种高选择性成纤维细胞生长因子受体抑制剂和应用,具体涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、几何异构体、立体异构体、互变异构体及其任何混合物。

【技术实现步骤摘要】
一种高选择性成纤维细胞生长因子受体抑制剂和应用
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种FGFR4抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于受体酪氨酸激酶跨膜受体，包括4个受体亚型，分别为FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。FGFR调节细胞增殖、生存、分化和迁移等多种功能，在人体发育和成人各项机体功能中发挥重要作用，如细胞增殖、分化、创伤修复和血管生成。诸多研究证实FGFR的扩增或过表达与恶性肿瘤的发生相关，如白血病、肉瘤、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌和前列腺癌、宫颈癌等，是肿瘤靶向治疗研究的重要靶点。FGFR4是FGFR受体家族中的一员，通过与其配体成纤维细胞生长因子19(FGF19)的结合，在细胞膜上形成二聚体，这些二聚体的形成可引起自身细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化(Repana,D.；Ross,P.TargetingFGF19/FGFR4Pathway:ANovelTherapeuticStrategyforHepatocellularCarcinoma.Diseases2015,3(4),294-305.MolecularInsightsintotheKlotho-Dependent,EndocrineModeofActionofFibroblastGrowthFactor19SubfamilyMembers.Mol.Cell.Biol.2007,27(9),3417-3428.)，从而激活细胞内多个下游信号通路，这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡过程中起重要作用。FGFR4在许多癌症中过表达，是肿瘤恶性侵袭的预测因素。减少和降低FGFR4表达能减少细胞增生和促进细胞凋亡(Adv.Exp.Med.Biol.2012,728:183-194；Endocr.Relat.Cancer,2000,7:165-197)。最近越来越多的研究表明约三分之一左右的肝癌患者FGF19/FGFR4信号通路持续激活，是导致该部分患者肝癌发生的主要致癌因素。同时FGFR4表达或高表达也和许多其它肿瘤的密切相关，如胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等。Nicholes等人，首次证实FGF19在异位位的过表达导致转基因小鼠的肝脏发育不良及肝癌后(AMouseModelofHepatocellularCarcinoma:EctopicExpressionofFibroblastGrowthFactor19inSkeletalMuscleofTransgenicMice.Am.J.Pathol.2002,160(6),2295-2307.)，另外，还有其它研究揭示了FGF19通过激活FGFR4增加肝细胞增殖诱导HCC(FGF19-InducedHepatocyteProliferationIsMediatedthroughFGFR4Activation.J.Biol.Chem.2010,285(8),5165-5170.).FGFR4作为相当一部分肝癌的主要致癌因素，其小分子抑制剂的开发具有重大的临床应用潜力。肝癌发病率在我国高居全球之首，每年新发和死亡患者约占全球肝癌总数的一半。目前我国肝癌的发病率约为28.7/10万，成为死亡率仅次于肺癌、胃癌、结直肠癌的第四大恶性肿瘤。原发性肝癌发病是多因素、多步骤的复杂过程，其侵袭性强，预后差。手术治疗如肝切除和肝移植可提高部分病人的生存率，但只有有限病人可以进行手术治疗，并且手术后大多数病人由于复发和转移仍预后较差。索拉非尼是FDA批准的第一个靶向肝癌治疗药物(2007年)，近年又先后批准了瑞戈非尼(2018年)和乐伐替尼(2018年)用于治疗肝癌，新上市的药物和索拉非尼相比总体生存期(overallsurvival,OS)和无进展生存期(progressionfreesurvival,PFS)均有所延长，但总体治疗效果并不理想，因此迫切需要开发新的靶向肝癌治疗药物。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一类新型高选择FGFR4抑制剂，此类化合物高选择性地对FGFR4具有很好的抑制活性，为FGFR4异常介导的疾病的治疗提供了可能性。本专利技术还提供上述FGFR4抑制剂的应用。具体而言，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术的一个实施方案中，提供下式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂化合物、立体异构体、互变异构体：其中，X选自C(RX)、N；Y选自CH2、O、CH(RY)；RX选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、叠氮基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-6-S(O)mR7、-C0-6-O-R8、-C0-6-C(O)OR8、-C0-6-C(O)R9、-C0-6-O-C(O)R9、-C0-6-NR10R11、-C0-6-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8；RY选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、酰胺基、酯基、酰基、酰氧基、磺酰基、亚磺酰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基；R1选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、巯基、硫氰基、硝基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷氧基或3-8元杂环氧基，任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-6-S(O)mR7、-C0-6-O-R8、-C0-6-C(O)OR8、-C0-6-C(O)R9、-C0-6-O-C(O)R9、-C0-6-NR10R11、-C0-6-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；R2选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-6-S(O)mR7、-C0-6-O-R8、-C0-6-C(O)OR8、-C0-6-C(O)R9、-C0-6-O-C(O)R9、-C0-6-NR10R11、-C0-6-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-6-S(O)mR7、-C0-6-O-R8、-C0-6-C(O)OR8、-C0-6-C(O)R9、-C0-6-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高选择性成纤维细胞生长因子受体抑制剂,其特征是:为式(I)化合物，其前药、水合物、溶剂化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐:/n

【技术特征摘要】
1.一种高选择性成纤维细胞生长因子受体抑制剂,其特征是:为式(I)化合物，其前药、水合物、溶剂化合物、立体异构体、互变异构体或其药学上可接受盐:



其中，
X选自C(RX)、N；
Y选自CH2、O、CH(RY)；
RX选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、叠氮基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-6-S(O)mR7、-C0-6-O-R8、-C0-6-C(O)OR8、-C0-6-C(O)R9、-C0-6-O-C(O)R9、-C0-6-NR10R11、-C0-6-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8；
RY选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、酰胺基、酯基、酰基、酰氧基、磺酰基、亚磺酰基、C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基；
R1选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、巯基、硫氰基、硝基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷氧基或3-8元杂环氧基，
任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-6-S(O)mR7、-C0-6-O-R8、-C0-6-C(O)OR8、-C0-6-C(O)R9、-C0-6-O-C(O)R9、-C0-6-NR10R11、-C0-6-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
R2选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-6-S(O)mR7、-C0-6-O-R8、-C0-6-C(O)OR8、-C0-6-C(O)R9、-C0-6-O-C(O)R9、-C0-6-NR10R11、-C0-6-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8，
任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、3-8元杂环硫基、-C0-6-S(O)mR7、-C0-6-O-R8、-C0-6-C(O)OR8、-C0-6-C(O)R9、-C0-6-O-C(O)R9、-C0-6-NR10R11、-C0-6-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
或者，RX和R2与直接相连的碳原子一起形成5-7元环基或5-7元杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、巯基、硝基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-6-S(O)mR7、-C0-6-O-R8、-C0-6-C(O)OR8、-C0-6-C(O)R9、-C0-6-O-C(O)R9、-C0-6-NR10R11、-C0-6-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
R3选自氢、氧、氰基、-SO3Na、-CF3、-OR12、-OC(O)R12；
R4选自氧、羟基、-OR13、-OC(O)R13、-C(CN)-C(O)NR10R11；
或者，R12和R13与直接相连的碳原子一起形成5-7元环基或5-7元杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-6-S(O)mR7、-C0-6-O-R8、-C0-6-C(O)OR8、-C0-6-C(O)R9、-C0-6-O-C(O)R9、-C0-6-NR10R11、-C0-6-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
R5选自氢、氘、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6-C(O)R9、C3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-6-S(O)mR7、-C0-6-O-R8、-C0-6-C(O)OR8、-C0-6-C(O)R9、-C0-6-O-C(O)R9、-C0-6-NR10R11、-C0-6-C(O)NR10R11、-N(R10)-C(O)R9或-N(R10)-C(O)OR8的取代基所取代；
R6选自氢、C1-6烷基或3-8元杂环基，任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、叠氮基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：周龙兴，易江，
申请(专利权)人：周龙兴，易江，
类型：发明
国别省市：江苏;32