芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用。具体地，本发明专利技术化合物具有式(I)所示结构，本发明专利技术还公开了所述化合物的制备方法及其作为KRAS

【技术实现步骤摘要】
芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物领域，具体涉及一种芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
肺癌是人类癌症致死的重要原因之一。按照细胞类型肺癌可以分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC占所有肺癌患者的85％。据统计2016年全球NSCLC的市场约为209亿美元，其中美国市场占据一半，其次是日本、德国和中国。从现有趋势来看，非小细胞肺癌市场保持着持续增长，预计2023年全球市场将达到540亿美元(Nature，2018；553(7689):446-454)。目前NSCLC的主要治疗用药分为化疗药物、分子靶向药物以及肿瘤免疫疗法等。其中化疗药物主要包括吉西他滨、紫杉醇以及铂类药物等，但是这类药物普遍具有选择性差、毒性大从而导致比较强烈的毒副作用。近年来，分子靶向药物因其选择性较高、毒副作用相对较小，能够实现精准治疗等明显优势从而逐渐成为研究热点。现有的NSCLC分子靶向药物包括EGFR抑制剂(如阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、达克替尼、埃克替尼、吡咯替尼、诺司替尼(Rociletinib)、奥希替尼等)、ALK抑制剂(如色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼、奥卡替尼等)，以及VEGFR抑制剂(索拉非尼、瑞戈非尼、卡博替尼、舒尼替尼、多纳非尼等)。在肺癌病患里面，经常检测到KRAS突变，约占所有致癌基因突变的32％。其中KRASG12C突变在NSCLC里面占所有致癌基因突变的44％。到目前为止，市场上仍然没有针对KRASG12C突变的药物被批准上市。由于KRASG12C靶蛋白在病理学上与多种疾病相关，因此目前还需要新型的KRASG12C抑制剂用于临床治疗。高选择性高活性的KRASG12C抑制剂可以对KRASG12C突变导致的癌症等疾病更有效治疗，以及减少脱靶效应的潜力，因而具有更迫切的临床需求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类新型的对KRASG12C有选择性抑制作用和/或更好药效学性能的化合物及其用途。本专利技术的第一方面，提供一种式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：式中：A、B相同或者不同，各自独立地选自下组：CH、CR5或N；X选自下组：4-14元饱和或不饱和杂环基、C4-C14环烷基、C6-C14芳基或5-14元杂芳基，其中，所述的杂环基、环烷基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R8所取代；U、V、W和Q相同或者不同，各自独立地选自下组：CH、CR3或N；R1选自下组：其中，代表双键“＝”或三键“≡”；RA为不存在，或者独立地选自下组：氢、氘、氟、氰基或者C1-C3烷基；各RB独立地选自下组：氢、氘、氰基或者C1-C3烷基；其中，所述烷基可以被选自下组的一个或多个取代基取代：氘、卤素、氰基、胺基、C3-C7环烷基、4-7元杂环基、NHR9或NR9R10；R9和R10各自独立地为C1-C3烷基；或R9，R10与其连接的N原子一起构成取代或未取代的4-8元杂环基；p为1或2的整数；R2选自取代的下组基团：C6-C14芳基、5-14元杂芳基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：R'、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-SO2NR'R”、-NR'SO2R”、-P(＝O)R'R”；限定条件是所述C6-C14芳基、5-14元杂芳基至少含有一个取代基选自：-SR'、-SOR'、-SO2R'、-SO2NR'R”、-NR'SO2R”、或-P(＝O)R'R”；R'、R”相同或不同，各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、卤素、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C10环烯基、4-8元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；或当R'和R”连接于同一个N原子时，R'、R”与其连接的N原子一起构成取代或未取代的4-8元杂环基；R3选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、脲基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；L选自下组：键、-C(O)-、C1-C3亚烷基；R4选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、胺基、羟基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；R5选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、脲基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；R6选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；R8独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、氨基、羟基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；其中，所述“取代”未特别说明的情况下，均是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；限定条件为：当B为N时，R1选自下组：其中，p为2；当B为CH或CR5时，R1选自下组：其中，p为2。在另一优选例中，R2选自取代的下组基团：C6-C14芳基、5-14元杂芳基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：R'、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-SO2NR'R”、-NR'SO2R”、-P(＝O)R'R”；限定条件是所述C6-C14芳基、5-14元杂芳基至少含有一个取代基选自下组：-SR'、-SOR'、-SO2R'、-SO2NR'R”、-NR'SO2R”或-P(＝O)R'R”；R'、R”相同或不同，各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、卤素、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C10环烯基、4-8元杂环本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：/n

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：



式中：
A、B相同或者不同，各自独立地选自下组：CH、CR5或N；
X选自下组：4-14元饱和或不饱和杂环基、C4-C14环烷基、C6-C14芳基或5-14元杂芳基，其中，所述的杂环基、环烷基、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个R8所取代；
U、V、W和Q相同或者不同，各自独立地选自下组：CH、CR3或N；
R1选自下组：或其中，代表双键或三键
RA为不存在，或者独立地选自下组：氢、氘、氟、氰基或者C1-C3烷基；各RB独立地选自下组：氢、氘、氰基或者C1-C3烷基；其中，所述烷基可以被选自下组的一个或多个取代基取代：氘、卤素、氰基、胺基、C3-C7环烷基、4-7元杂环基、NHR9或NR9R10；R9和R10各自独立地为C1-C3烷基；或R9，R10与其连接的N原子一起构成取代或未取代的4-8元杂环基；
p为1或2的整数；
R2选自取代的下组基团：C6-C14芳基、5-14元杂芳基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：R'、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-SO2NR'R”、-NR'SO2R”、-P(＝O)R'R”；限定条件是所述C6-C14芳基、5-14元杂芳基至少含有一个取代基选自下组：-SR'、-SOR'、-SO2R'、-SO2NR'R”、-NR'SO2R”或-P(＝O)R'R”；R'、R”相同或不同，各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、卤素、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C10环烯基、4-8元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；或当R'和R”连接于同一个N原子时，R'、R”与其连接的N原子一起构成取代或未取代的4-8元杂环基；
R3选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、脲基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；
L选自下组：键、-C(O)-、C1-C3亚烷基；
R4选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、胺基、羟基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；
R5选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、卤素、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、脲基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；
R6选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；
R8独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、氨基、羟基、4-20元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；
其中，所述“取代”未特别说明的情况下，均是指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、卤代C1-C18烷基、C3-C20环烷基、C1-C18烷氧基、氘代C1-C18烷氧基、卤代C1-C18烷氧基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基、4-20元杂环基、卤素、硝基、羟基、氰基、酯基、胺基、酰胺基、磺酰胺基或脲基；
限定条件为：
当B为N时，R1选自下组：或其中，p为2；
当B为CH或CR5时，R1选自下组：或其中，p为2。


2.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕彬华，崔大为，
申请(专利权)人：苏州泽璟生物制药股份有限公司，上海泽璟医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32