噻吩并嘧啶酮类化合物及其医药应用制造技术

本发明专利技术涉及噻吩并嘧啶酮类化合物及其医药应用。本发明专利技术属于医药领域，具体涉及式I所示的化合物、其可药用盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药、任意晶型、代谢物或它们的混合物。本发明专利技术还涉及式I所示的化合物、其可药用盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药、任意晶型、代谢物或它们的混合物的医药用途。本发明专利技术化合物能用于抑制去泛素化酶USP7活性，还能用于预防或治疗与USP7调节相关疾病或病症(例如癌症)。或病症(例如癌症)。或病症(例如癌症)。

【技术实现步骤摘要】
噻吩并嘧啶酮类化合物及其医药应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及噻吩并嘧啶酮类化合物，还涉及该类化合物的医药应用。

技术介绍

[0002]泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system，UPS)是一种细胞中基本的生理调控过程，通过一系列级联反应，蛋白质被泛素化修饰后，被蛋白酶降解。UPS的异常与肿瘤、神经退行性疾病、病毒感染等疾病密切相关。目前主要针对UPS系统中的蛋白酶、E1活化酶、E2 结合酶、E3连接酶以及去泛素化酶(deubiquitinases,DUBs)五类靶点来开发药物。
[0003]去泛素化酶能够特异性地切断在泛素碳末端的甘氨酸残基与靶蛋白间形成的异肽键，使泛素脱离靶蛋白，使得靶蛋白被免于降解、重新定位或者活化等。
[0004]目前人体内存在近100种DUBs，其中泛素特异性蛋白酶 (ubiquitin-specific proteases，USPs)是DUBs的最大家族成员，包括约85个成员，属于半胱氨酸蛋白酶家族中的一种异肽酶
[1]。目前发现已经有超过40种USPs家族成员与肿瘤的发生、发展相关。
[0005]USP7定位于细胞核，是UPS中的一种关键性去泛素化酶，能够特异性地切断在泛素碳末端和靶蛋白间形成的异肽键，使泛素脱离靶蛋白，使得靶蛋白被免于降解、重新定位或者活化等
[2]。
[0006]USP7在人体组织分布广泛，在神经发育、细胞周期调控、表观遗传调控、DNA损伤修复以及免疫反应中扮演重要角色。已有研究表明 USP7在肝细胞癌、多发性骨髓瘤、结肠癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌等癌细胞中存在过度表达的情况，且这种过度表达与肿瘤侵袭和不良预后直接相关
[3]。
[0007]USP7的底物种类丰富，且大多数为与细胞周期调控、免疫应答、细胞凋亡以及DNA损伤修复等相关的蛋白，如MDM2、p53、ERCC6、 Foxp3、PTEN和FOXO4等
[4]。在一些肿瘤细胞中MDM2过度表达， USP7能保护MDM2免于泛素化，MDM2与p53蛋白结合之后促进 p53蛋白泛素化并降解，促进肿瘤生长。
[0008]USP7亦可通过直接调控肿瘤抑制蛋白(例如p53、PTEN、FOXO4、 p114ARF、p16INK4)和肿瘤促进蛋白(例如N-MYC、REST)的表达，上调肿瘤相关因子(例如HIF-1)表达，以及调控肿瘤相关信号通路(例如SHH信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、雄激素受体信号通路、DNA损伤修复信号通路)，而发挥促肿瘤作用
[5]。
[0009]此外，USP7还通过调控Treg细胞上游信号分子(如转录因子 FOXP3和表观遗传调控因子Tip60)，上调Treg细胞活性，抑制Teff 细胞(CD8+T细胞)活性，从而发挥肿瘤免疫监视逃逸的作用
[6]。
[0010]开发USP7的抑制剂是肿瘤研究领域的热点之一。目前，针对USP7 靶点全球范围内仍无药物上市，在研化合物全部处于临床前研究阶段。
[0011]虽然Hybrigenics SA、Forma Therapeutics,Inc.、Les Laboratoires Servier、
Almac Discovery Limited等公司对USP7抑制剂均有相应研究并有相关专利公布，但本领域仍然亟需新的USP7抑制剂，特别是具有高活性以及其他优异性能的USP7抑制剂。

技术实现思路

[0012]本专利技术通过大量研究，我们惊喜地发现了一种噻吩并嘧啶酮类化合物，其对去泛素化酶USP7的活性具有较强抑制作用，能用于预防或治疗与USP7调节相关的疾病或病症(例如癌症)。在此基础上，本专利技术还提供了噻吩并嘧啶酮类化合物的医药用途。
[0013]本专利技术的第一方面涉及式I所示的化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、互变异构体、前药、任意晶型、代谢物或它们的混合物：
[0014][0015]其中，
[0016]R1选自氢、C
1-6
烷基、C
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤素和氰基，其中，所述C
1-6
烷基、C
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选被如下的一个或多个基团所取代：氢、卤素、氰基、-OR
a
、-NR
b
R
c
、
ꢀ-
C
1-6
亚烷基-NR
b
R
c
、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、任选地被卤代的C
1-6
烷基、-C(O)R6、-COOR7、-C(O)NR
b
R
c
、-S(O)
q
R8、-S(O)
q
NR
b
R
c
、
-ꢀ
O-C
2-6
亚烷基-NR
b
R
c
、-NR
a-C
2-6
亚烷基-NR
b
R
c
；
[0017]R2选自氢、卤素、氰基、任选地被卤代的C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基；
[0018]R3选自-C(O)R9、-COOR
10
、-C(O)NR
e
R
f
、-S(O)
q
R
11
和-S(O)
q
NR
e
R
f
；
[0019]A环和B环各自独立的选自C
3-8
环烷基、C
3-8
环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C
6-10
芳基和5-10元杂芳基；
[0020]中，r个R基团为相同基团或不同基团，m个R4基团为相同基团或不同基团；
[0021]R选自氢、任选地被卤代的C
1-6
烷基、卤素和氰基；
[0022]R4选自氢、氧代基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-8
环烷基、 3-8元杂环烷基、C
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-OR
a
、-NR
b
R
c
、卤素、氰基、-C(O)R6、-COOR7、-C(O)NR
b
R
c
、-O-C
2-6
亚烷基-NR
b
R
c
和-NR
d
-ꢀ
C
2-6
亚烷基-NR
b
R
c
，其中，所述C<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、其可药用盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药、任意晶型、代谢物或它们的混合物：其中，R1为氢、C
1-6
烷基、C
6-10
芳基、5-10元杂芳基、卤素和氰基，其中，所述C
1-6
烷基、C
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被如下的一个或多个基团所取代：氢、卤素、氰基、-OR
a
、-NR
b
R
c
、-C
1-6
亚烷基-NR
b
R
c
、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、任选地被卤代的C
1-6
烷基、-C(O)R6、-COOR7、-C(O)NR
b
R
c
、-S(O)
q
R8、-S(O)
q
NR
b
R
c
、-O-C
2-6
亚烷基-NR
b
R
c
、-NR
a-C
2-6
亚烷基-NR
b
R
c
；R2选自氢、卤素、氰基、任选地被卤代的C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基；R3选自-C(O)R9、-COOR
10
、-C(O)NR
e
R
f
、-S(O)
q
R
11
和-S(O)
q
NR
e
R
f
；A环和B环各自独立的选自C
3-8
环烷基、C
3-8
环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C
6-10
芳基和5-10元杂芳基；中，r个R基团为相同基团或不同基团，m个R4基团为相同基团或不同基团；R选自氢、任选地被卤代的C
1-6
烷基、卤素和氰基；R4选自氢、氧代基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、C
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-OR
a
、-NR
b
R
c
、卤素、氰基、-C(O)R6、-COOR7、-C(O)NR
b
R
c
、-O-C
2-6
亚烷基-NR
b
R
c
和-NR
d-C
2-6
亚烷基-NR
b
R
c
，其中，所述C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、C
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选被如下的一个或多个基团所取代：氢、卤素、氰基、C
1-6
烷基、羟基、氨基、-N(C
1-6
烷基)2、-NH(C
1-6
烷基)；R
a
、R
b
、R
c
和R
d
各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、C
6-10
芳基、5-10元杂芳基、-C(O)R6和-S(O)
q
R8，其中，所述C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、C
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选被如下的一个或多个基团所取代：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、任选地被卤代的C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基；或者，R
b
、R
c
与它们所连接的氮原子形成3-6元杂环基；R6、R7和R8各自独立地选自氢、C
1-6
烷基和C
3-8
环烷基，其中，所述C
1-6
烷基和C
3-8
环烷基各自独立地任选被如下的一个或多个基团所取代：氢、卤素、氰基、氨基、羟基；R9、R
10
、R
11
、R
e
和R
f
各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、
C
6-10
芳基、5-10元杂芳基，或者，R
e
、R
f
与它们所连接的氮原子形成3-6元杂环基；其中，所述C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、C
6-10
芳基、5-10元杂芳基和3-6元杂环基各自独立地任选被如下的一个或多个取代基所取代：氢、氰基、卤素、-OH、C
1-6
烷氧基、-NR
g
R
h
、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、C
6-10
芳基、5-10元杂芳基，并且，所述取代基中的C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、C
6-10
芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选被下述的一个或多个基团所取代：氢、卤素、氰基、任选地被卤代的C
1-6
烷基、C
6-10
芳基、5-10元杂芳基；R
g
、R
h
各自独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
3-8
环烷基和3-8元杂环烷基；m选自0、1、2、3、4、5、6、7和8；q选自1和2；r选自0、1、2和3。2.根据权利要求1所述的化合物、其可药用盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈寿军，宋帅，蒋小玲，田强，宋宏梅，薛彤彤，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：