【技术实现步骤摘要】
RORγt抑制剂及其在药物中的应用
本专利技术属于药物
,具体涉及一类小分子化合物、组合物及其制备方法和用途,其中所述的化合物或组合物可作为维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid-relatedorphanreceptorgammat,RORγt)的抑制剂,并用于预防或治疗与免疫相关的疾病。
技术介绍
维甲酸相关孤核受体是甾类激素核受体超家族中的转录因子亚科。维甲酸相关孤核受体家族包括RORα、RORβ和RORγ,分别由不同的基因(RORA、RORB和RORC)编码。维甲酸相关孤核受体含有四个主要结构域:N-端A/B结构域、DNA结合域、铰链结构域和配体结合域。维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid-relatedorphanreceptorgammat,RORγt)是维甲酸相关孤核受体γ(Retinoid-relatedorphanreceptorgamma,RORγ)的两种同工型之一,亦可称之为RORγ2。有研究表明,RORγt仅在淋巴谱系和胚胎淋巴组织诱导物细胞中表达(Sunetal.,Science288:2369-2372,2000;Eberletal.,NatImmunol.5:64-73,2004)。RORγt作为辅助性T细胞(Th17)的特征性转录因子,对于Th17细胞分化都起着重要作用,是Th17细胞分化的关键调节剂(Ivanov,II,McKenzieBS,ZhouL,TadokoroCE,LepelleyA,LafailleJJ,etal.Cell2006;126(6):112 ...
【技术保护点】
1.一种化合物,其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它的前药,/n
【技术特征摘要】
20200106 CN 20201000913301.一种化合物,其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它的前药,
其中:
R为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基氨基、-C1-4亚烷基-C3-6环烷基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8各自独立地为CR1或N;
各R1独立地为氢、氘、氰基、氟、氯、溴、碘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基取代的C1-6烷基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基;
A环为6元杂环,所述6元杂环任选地被1、2、3或4个R2取代;
各R2独立地为氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C3-8环烷基、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-4亚烷基-(C(=O))m-Rb、-C0-4亚烷基-(O)n-(C(=O))m-NRcRd、5-10元杂芳基、-C0-4亚烷基-(3-7元杂环基)、-C0-4亚烷基-(5-12元螺杂环基)或-C0-4亚烷基-(4-12元稠合杂环基);所述R2任选地被1、2或3个Rf取代;
或者,任意地,连接在同一个碳原子的上的两个R2和与它们相连的碳原子共同形成C3-6环烷基或4-6元杂环;
各Ra独立地为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基、3-7元杂环基、5-12元螺杂环基或4-12元稠合杂环基;各Rb、Rc和Rd独立地为氢、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C3-8环烷基、4-12元稠碳环基、5-12元螺碳环基、5-10元杂芳基、3-7元杂环基、5-12元螺杂环基或4-12元稠合杂环基;或者Rc、Rd和与它们相连的N原子共同形成4-7元杂环;所述各Ra、Rb、Rc和Rd独立任选地被1、2、3、4、5或6个Rg取代;
各Rf和Rg独立地为氟、氯、溴、碘、氧代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、4-12元稠碳环基、5-12元螺碳环基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基、5-12元螺杂环基、4-12元稠合杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或C1-6卤代烷氧基;
B环为C6-10芳基、4-12元稠杂环基、4-12元稠碳环基、5-12元螺碳环基或C3-8环烷基,其中,所述的B环任选地被1、2、3或4个Re取代;
各Re独立地为氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、羟基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基;或者,任意相邻的两个Re和与它们所连的原子共同形成C3-8环烷基或3-8元杂环基;其中,所述的C1-4烷氧基任选地被1个3-6元杂环基或C3-8环烷基取代;
L1为-S(=O)2-NH-、-NH-S(=O)2-、-S(=O)-NH-、-NH-S(=O)-、-C(=O)NH-或-NHC(=O)-;
L2为-CR3R4-;
L3为羰基、-S-、-O-、-NR5-或-CR6R7-;
R3为氢、羟基取代的C1-6烷基或氰基取代的C1-6烷基;
R4为氢、羟基取代的C1-6烷基或氰基取代的C1-6烷基;
R5为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基或3-6元杂环基;
各R6和R7独立地为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基或3-6元杂环基;
各m和n独立地为0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中,R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,2-二氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基、亚甲基环己基、亚乙基环丙基、亚乙基环丁基、亚乙基环戊基、亚乙基环己基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基;
各R1独立地为氢、氘、氰基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、1,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、正丙氧基亚甲基、异丙氧基亚甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基;
R3为氢、羟基甲基、羟基乙基、羟基正丙基、氰基甲基、氰基乙基或氰基正丙基;R4为氢、羟基甲基、羟基乙基、羟基正丙基、氰基甲基、氰基乙基或氰基正丙基;
R5为氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、叔丁基、正丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、环丙基、环丁基或氮杂环丁基;
各R6和R7独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、叔丁基、正丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,2-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。
3.根据权利要求1-2任意一项所述的化合物,其中,B环为苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、所述B环任选地被1、2、3或4个Re取代;
各Re独立地为氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基正丙基、2-羟基-1,1,1,3,3,3-六氟代异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,2-二氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或1,2-二氟乙氧基;其中,所述的甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基任选地被1个选自环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和...
【专利技术属性】
技术研发人员:刘兵,潘伟,张英俊,何为,王峰,李旭珂,许娟,
申请(专利权)人:广东东阳光药业有限公司,
类型:发明
国别省市:广东;44
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