一种降血糖药物瑞格列奈的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种降血糖药物瑞格列奈的合成工艺，包括：a)采用化合物II瑞格胺谷氨酸盐为原料，用碱进行游离，所得含化合物III瑞格胺的有机相不经浓缩直接与化合物IV瑞格酸在酰化试剂、碱存在下进行缩合；b)缩合后所得化合物V瑞格酯粗品用烷烃类溶剂进行精制；c)然后在醇类溶剂、无机碱存在下发生水解，后处理的酸化在适宜温度下进行，所得化合物I瑞格列奈粗品用醇‑水混合溶剂进行提纯，制得瑞格列奈精品。本发明专利技术提供的合成工艺，简化了合成步骤，具有绿色环保、操作简单、收率高、成本低等优点，是一种适宜工业化大生产的瑞格列奈合成工艺。

【技术实现步骤摘要】
一种降血糖药物瑞格列奈的合成工艺
本专利技术涉及一种降血糖药物瑞格列奈的合成工艺，属于药物合成

技术介绍
瑞格列奈(repaglinide)，商品名Prandin(中文名：诺和龙)。瑞格列奈的前体药物于1983年末由德国科学家KarlThomaeGmbH博士开发，1990年被德国BoehringerIngelheim(中文名：勃林格殷格翰)公司收购。瑞格列奈研发成功后授权给了总部位于丹麦的BoehringerIngelheim(中文名：诺和诺德)公司，诺和诺德是世界领先的生物制药公司，在用于糖尿病治疗的胰岛素开发和生产方面居世界领先地位，1992年诺和诺德向美国FDA提交瑞格列奈IND申请，1997年7月提交NDA申请，于1997年12月获批，1998年首次在美国上市。瑞格列奈的化学名为S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸，结构式为：瑞格列奈为甲基苯甲胺苯甲酸(CBMA)家族的一种新型口服降糖药物，是非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，临床主要用于治疗饮食控制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种降血糖药物瑞格列奈的合成工艺，其特征在于，包括：a)采用化合物II瑞格胺谷氨酸盐为原料，用碱进行游离，所得含化合物III瑞格胺的有机相不经浓缩直接与化合物IV瑞格酸在酰化试剂、碱存在下进行缩合；b)缩合后所得化合物V瑞格酯粗品用烷烃类溶剂进行精制；c)然后在醇类溶剂、无机碱存在下发生水解，后处理经酸化，所得化合物I瑞格列奈粗品用醇-水混合溶剂进行提纯，制得瑞格列奈精品；/n

【技术特征摘要】
1.一种降血糖药物瑞格列奈的合成工艺，其特征在于，包括：a)采用化合物II瑞格胺谷氨酸盐为原料，用碱进行游离，所得含化合物III瑞格胺的有机相不经浓缩直接与化合物IV瑞格酸在酰化试剂、碱存在下进行缩合；b)缩合后所得化合物V瑞格酯粗品用烷烃类溶剂进行精制；c)然后在醇类溶剂、无机碱存在下发生水解，后处理经酸化，所得化合物I瑞格列奈粗品用醇-水混合溶剂进行提纯，制得瑞格列奈精品；





2.根据权利要求1所述瑞格列奈的合成工艺，其特征在于，化合物III的合成中，用甲苯作反应溶剂，后处理完毕所得有机相经水洗后，不经浓缩直接进入下一步反应；化合物V的合成中，使用甲苯作反应溶剂，甲苯在后处理过程中回收再利用；化合物V粗品精制使用正庚烷作溶剂，正庚烷溶剂在后处理过程中回收再利用。


3.根据权利要求1或2所述瑞格列奈的合成工艺，其特征在于依序包括下述步骤:
第一步:游离



①将反应溶剂、碱加入到反应容器中，加入化合物II，加毕保温反应；
②后处理：反应结束，分层，水洗涤，所含化合物III有机相不经浓缩直接投入下一步反应；
第二步：缩合



①将化合物IV、反应溶剂、缚酸剂加入到反应容器中，滴加酰化试剂先进行酰化，滴加完后保温反应；
②再往反应容器中滴加上一步所含化合物III有机相进行缩合，滴加完后保温反应；
③后处理：反应结束，水洗、减压浓缩，得到化合物V粗品；
④精制：往装有化合物V粗品的浓缩与精制容器中加入烷烃类溶剂，在一定温度下溶解和结晶，过滤烘干，得到化合物V精品；
第三步：水解



①将化合物V、反应溶剂投入到反应容器中，滴加碱并保温反应；
②后处理：反应结束，降温，用盐酸调节pH，再降温并保温使析晶完全，过滤，得化合物I粗湿品；
③精制：将化合物I粗湿品、反应溶剂投入到精制容器中，溶解和结晶，过滤烘干，得到化合物I精品。


4.根据权利要求3所述的瑞格列奈合成工艺，其特征在于:
所述的第一步中，瑞格胺谷氨酸盐与碱的投料摩尔比为1:1～5；
所述的第一步中，反应溶剂为芳烃类或卤代烃类溶剂，包括甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的一种或两种或多种；
所述的第一步中，使用的碱为无机碱或有机碱，包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水或三乙胺、吡啶、二异丙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王建，朱向宏，谢西平，黄鹿，叶刚，刘毅，
申请(专利权)人：江西博雅欣和制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36