一种泊沙康唑中间体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种泊沙康唑中间体1‑(4‑氨基苯基)‑4‑(4‑羟基苯基)哌嗪的制备方法，属于药物化学领域，以氯溴苯和无水哌嗪原料，在一定条件下生成1，4‑二(4‑氯苯基)哌嗪；将步骤S1中生成的产物进行单边甲醚化得到1‑(4‑甲氧基苯基)‑4‑(4‑氯苯基)哌嗪；将步骤S2中的产物进行氨化得到1‑(4‑甲氧基苯基)‑4‑(4‑氨基苯基)哌嗪；将步骤S3中的产物脱甲基，再结晶提纯，即可得到1‑(4‑氨基苯基)‑4‑(4‑羟基苯基)哌嗪。本发明专利技术工艺中用到的原料价格很便宜，反应条件相对简单，容易实现，收率较高，最终产品成本可明显降低。

Preparation of 1 - (4-aminophenyl) - 4 - (4-hydroxyphenyl) piperazine as intermediate of posaconazole

【技术实现步骤摘要】
一种泊沙康唑中间体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种泊沙康唑中间体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备方法。
技术介绍
泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物，于2006年在美国FDA上市的第二代三唑类抗真菌药物，广泛应用于因重度免疫缺陷而导致感染性风险增加的患者。泊沙康唑(化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羟基戊-3-基]-1，2，4-三唑-3-酮)，结构式为：1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪是合成泊沙康唑原料药的重要中间体之一，分子式C16H19N3O，分子量269.34，结构式为根据专利US6355801B1，WO01034587以及CN101824009A的记载，公开的1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪合成方法有如下二步骤：第一步：或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种泊沙康唑中间体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/nS1:以氯溴苯和无水哌嗪原料，在一定条件下生成1，4-二(4-氯苯基)哌嗪；/nS2:将步骤S1中生成的产物进行单边甲醚化得到1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氯苯基)哌嗪；/nS3:将步骤S2中的产物进行氨化得到1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯基)哌嗪；/nS4:将步骤S3中的产物脱甲基，再结晶提纯，即可得到1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪。/n

【技术特征摘要】
1.一种泊沙康唑中间体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1:以氯溴苯和无水哌嗪原料，在一定条件下生成1，4-二(4-氯苯基)哌嗪；
S2:将步骤S1中生成的产物进行单边甲醚化得到1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氯苯基)哌嗪；
S3:将步骤S2中的产物进行氨化得到1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氨基苯基)哌嗪；
S4:将步骤S3中的产物脱甲基，再结晶提纯，即可得到1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪。


2.根据权利要求1所述的一种泊沙康唑中间体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备方法，其特征在于，步骤S1中生成1，4-二(4-氯苯基)哌嗪反应包括以下步骤：按照质量比为1：(3.66-5.66)：(3.8-4.8)取无水哌嗪，对氯溴苯，缚酸剂，依次加入二甲基亚砜中，搅拌加热至165-190℃，保温反应；4h后开始TLC监控，直到无水哌嗪小于1％，反应完毕；降温至20-30℃，用酸调PH至6-7；萃取分液至少2次；50-60℃减压浓缩至干，过硅胶柱得1，4-二(4-氯苯基)哌嗪。


3.根据权利要求2所述的一种泊沙康唑中间体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备方法，其特征在于，所述步骤S1反应温度为175-185℃。


4.根据权利要求2所述的一种泊沙康唑中间体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠或无水磷酸三钠。


5.根据权利要求1所述的一种泊沙康唑中间体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备方法，其特征在于，步骤S2中生成1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氯苯基)哌嗪的反应包括以下步骤：在无水条件且氮气保护下，按照质量分数为0.13-0.2％范围，在六甲基磷酰三胺溶液中加入1，4-二(4-氯苯基)哌嗪，搅拌溶解，降温至10-15℃；将质量分数为0.1-0.23％的甲醇钠溶液，缓慢滴加入，控温8-26℃，2-2.5h，滴加完毕，再在15-20℃保温反应2h后，TLC监控，直到反应完；再在10-20℃下萃取分液至...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄松，邓治荣，张翔，向世明，彭捷，田昌力，
申请(专利权)人：成都百特万合医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51