一种雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法。本发明专利技术的雷贝拉唑钠肠溶片从内到外由含药片芯、保护层、隔离层和肠溶层构成。其中，含药片芯由活性成份、填充剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂、表面活性剂和润滑剂组成；保护层由成膜剂组成；隔离层由成膜剂、稳定剂组成；肠溶层由肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和遮光剂组成。与市场供应的雷贝拉唑钠肠溶片的现有技术相比，本发明专利技术通过在雷贝拉唑钠片芯外增加保护层，可以阻挡和降低包衣过程中使用的有机溶剂对片芯的渗透，显著地降低本品中的有机溶剂残留，提高了产品的质量和安全性。

【技术实现步骤摘要】
一种雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法
本专利技术涉及药物制剂
，尤其涉及一种雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法。
技术介绍
雷贝拉唑钠（CAS号：117976-90-6），化学名称：2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠，为白色至微黄色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦。在水或甲醇中极易溶解，在乙醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚中几乎不溶，其化学结构式如下：雷贝拉唑钠在酸性条件下极不稳定，极易被破坏或降解；在碱性条件相对比较稳定，特别是pH大于11的条件下稳定；在制剂工艺开发过程中应控制加热温度在40℃左右；在空气中易被氧化，生成雷贝拉唑钠过氧化物和N氧化物；对光不稳定，应密闭保存。基于此，开发一种稳定的雷贝拉唑钠肠溶片具有非常大的挑战。无论在体外还是在体内，一旦肠溶层溶解或破裂，雷贝拉唑钠片芯很快就会崩解。由于肠溶制剂有延迟释放的特点，开发出一种批内和批间均一性好的雷贝拉唑钠肠溶片是非常有挑战的事情。最值得大家关注的一个问题是，雷贝拉唑钠在水中不稳定，很容易降解，因此，在雷贝拉唑钠素片的湿法制粒过程中，不能采用水作为溶剂制粒。即使在水中加入氢氧化钠等碱性剂作为粘合剂，制备的雷贝拉唑钠肠溶片也不稳定，生产的雷贝拉唑钠素片在加速试验过程中也会很快降解。因此，雷贝拉唑钠素片的湿法制粒过程中必须选用有机溶剂，如乙醇等。雷贝拉唑钠在乙醇等有机溶剂中比较稳定，特别是在乙醇中加入碱性剂，稳定性会更好一些。除此之外，隔离层和肠溶层包衣过中也会使用有机溶剂，其中，乙醇最为常见。现有技术中，雷贝拉唑肠溶片多为3层设计，这样的设计会使得有机溶剂有较多的残留。申请号为CN201310745762.X的专利技术专利，涉及雷贝拉唑钠肠溶制剂及其制备方法，该专利中肠溶制剂除了含药片芯之外，有三层包衣层，由内至外分别为：碱性保护层，隔离层，肠溶层；其中：碱性保护层包括成膜剂、润滑剂、遮光剂、碱性稳定剂、溶剂，虽然该专利方案中有碱性保护层，但该技术只是为了达到改善药物的稳定，减少变质，同时实现药物定位释放，减少胃酸对主要成分的破坏的作用。根据残留溶剂的指导原则可知，第三类溶剂，可能低毒，对人体危害很小。但该类溶剂中许多尚未进行长期毒性或致癌研究。因此对于药品中这类溶剂的要求是残留量越少则对人体的危害越少。乙醇作为第三溶剂，根据此原则，药品中乙醇的残留量越少，则药品的安全性越高。
技术实现思路
鉴于雷贝拉唑钠在水中不稳定，在雷贝拉唑钠素片的湿法制粒过程中必须选用有机溶剂。除此之外，隔离层和肠溶层包衣过中也会使用有机溶剂，其中，乙醇最为常见。在隔离层和肠溶层包衣过程中，有机溶剂一直会往片芯中渗透，包衣结束时，特别是老化以后，这些有机溶剂由于渗透到了片芯层，在干燥的过程中也很难去除，由此造成雷贝拉唑钠肠溶层的有机溶剂残留过高，给产品的安全性带来了很大的隐患。为了减少隔离层和肠溶层包衣过程中有机溶剂对片芯的渗透，本专利技术设计了一个保护层，可以有效地把有机溶剂残留降低，提高了产品质量和安全性。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：一种雷贝拉唑钠肠溶片，从内到外由含药片芯、保护层、隔离层和肠溶层构成，所述含药片芯由药物活性成分、填充剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂和润滑剂组成；所述保护层由成膜剂组成；所述隔离层由成膜剂和稳定剂组成；所述肠溶层由肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和遮光剂组成。所述含药片芯中的填充剂选用甘露醇，崩解剂选用低取代羟丙纤维素，稳定剂选用氧化镁，粘合剂选用羟丙纤维素，润滑剂选用硬脂酸镁。所述保护层中的成膜材料选用羟丙甲纤维素，所述保护层的增重为片芯重量的1%~3%。所述隔离层中的成膜材料选用乙基纤维素，稳定剂选用氧化镁，所述隔离层的增重为保护层片重量的1%~3%。所述肠溶层中的肠溶材料选用羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，增塑剂选用枸椽酸三乙酯，抗粘剂选用滑石粉，遮光剂选用二氧化钛，所述肠溶层的增重为包上隔离层的含药片重量的8%~12%。所述雷贝拉唑钠肠溶片含活性成分质子泵抑制剂5~20mg。进一步地，含药片芯：雷贝拉唑钠20kg甘露醇20.6kg低取代羟丙纤维素34.8kg氧化镁60kg羟丙纤维素2.8kg硬脂酸镁1.4kg保护层：羟丙甲纤维素2.8kg隔离层：乙基纤维素1.7kg氧化镁1.14kg肠溶层：羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯12.91g柠檬酸三乙酯0.65g滑石粉0.65g二氧化钛0.32g更近一步地，雷贝拉唑钠肠溶片的制备方法，包括以下步骤：（1）雷贝拉唑钠肠溶片片芯的制备称取药用乙醇和水，配制成乙醇水溶液，在搅拌状态下加入羟丙纤维素，充分搅拌至澄清透明，配成粘合剂。将氧化镁、雷贝拉唑钠、甘露醇、低取代羟丙纤维素依次投入湿法混合制粒机中，开动制粒机，开启加浆，加入粘合剂，搅拌机运行一段时间后，停机，出料。将湿颗粒投入流化床包衣机，物料水分≤2.5%时停止加热。物料温度≤35℃时，出料。将干燥后颗粒投入三元旋振筛过筛。将过筛后颗粒和硬脂酸镁投入对夹式方锥混合机内。根据中间产品含量测定结果，计算标准片重，并确定片重差异范围（100%±5%）。（2）保护层包衣将羟丙甲纤维素加入至搅拌状态的乙醇溶液中，搅拌至包衣液澄清透明，包衣液过筛，备用。试运行正常后，将雷贝拉唑钠素片投入包衣机中，开启包衣机。包衣结束后继续用热风干燥，直至水分≤2.5%停止加热，待包衣锅中物料温度低于35℃时出料。（3）隔离层包衣在搅拌状态下，将乙基纤维素缓慢加入乙醇中，搅拌至充分溶解。加入氧化镁，搅拌至充分溶解。试运行正常后，将全部素片投入包衣机内，开启包衣机，预热；将包衣液过筛。包衣结束后继续用热风干燥，直至水分≤2.5%停止加热，待包衣锅中物料温度低于35℃时出料。（4）肠溶层包衣将二氧化钛，加入乙醇溶液中，均质均匀，配成无结块、无沉淀均匀分散的混悬液，然后缓慢加入邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯，搅拌至全部溶解，再加入枸橼酸三乙酯，低速搅拌，加入滑石粉，充分搅拌，配成无结块、无沉淀的均匀分散混悬液。将隔离层片投入包衣机内，开启包衣机，预热；将包衣液过筛，转移至搅拌罐中。包衣结束后继续用热风干燥，直至水分≤3.0%停止加热，待包衣锅中物料温度低于35℃时出料。有益效果：本专利技术通过在雷贝拉唑钠片芯外增加保护层，可以阻挡和降低包衣过程中使用的有机溶剂对片芯的渗透，显著地降低本品中的有机溶剂残留，提高了产品的质量和安全性。附图说明图1一种质子泵抑制剂肠溶片结构示意图；1-含药片芯，2-保护层，3-隔离层，4-肠溶层。具体实施方式为了进一步说明本专利技术，以下结合实施例对本专利技术提供的一种质子泵抑制剂肠溶片进行详细描述，但不能将其理解为对本专利技术保护范围的限定。在以下实施例中，原辅材料优选购自以下供应商：...

【技术保护点】
1.一种雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，从内到外由含药片芯、保护层、隔离层和肠溶层构成，所述含药片芯由药物活性成分、填充剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂和润滑剂组成；所述保护层由成膜剂组成；所述隔离层由成膜剂和稳定剂组成；所述肠溶层由肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和遮光剂组成。/n

【技术特征摘要】
1.一种雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，从内到外由含药片芯、保护层、隔离层和肠溶层构成，所述含药片芯由药物活性成分、填充剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂和润滑剂组成；所述保护层由成膜剂组成；所述隔离层由成膜剂和稳定剂组成；所述肠溶层由肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和遮光剂组成。


2.根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，所述含药片芯中的填充剂选用甘露醇，崩解剂选用低取代羟丙纤维素，稳定剂选用氧化镁，粘合剂选用羟丙纤维素，润滑剂选用硬脂酸镁。


3.根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，所述保护层中的成膜材料选用羟丙甲纤维素，所述保护层的增重为片芯重量的1%~3%。


4.根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，所述隔离层中的成膜材料选用乙基纤维素，稳定剂选用氧化镁，所述隔离层的增重为保护层片重量的1%~3%。


5.根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，所述肠溶层中的肠溶材料选用羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，增塑剂选用枸椽酸三乙酯，抗粘剂选用滑石粉，遮光剂选用二氧化钛，所述肠溶层的增重为包上隔离层的含药片重量的8%~12%。


6.根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，所述雷贝拉唑钠肠溶片含活性成分质子泵抑制剂5~20mg。


7.根据权利要求6所述的雷贝拉唑钠肠溶片，其特征在于，
含药片芯：
雷贝拉唑钠20kg
甘露醇20.6kg
低取代羟丙纤维素34.8kg
氧化镁60kg
羟丙纤维素2.8kg
硬脂酸镁1.4kg
保护层：
羟丙甲纤维素2.8kg
隔离层：
乙基纤维素1.7kg
氧化镁1.14kg
肠溶层：
羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯12.91g
柠檬酸三乙酯0.65g
滑石粉0.65g
二氧化钛0...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢斌，刘杰，陈新民，关东，李必禄，黄俊鹏，
申请(专利权)人：珠海润都制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44