一种含有拉莫三嗪的制剂组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种含有拉莫三嗪的制剂组合物，其包括片芯以及外层包衣；所述外层包衣中含有质量百分比0.1～15％的着色剂。本发明专利技术通过在外层包衣中加入特定比例的着色剂，可以调节药物释放曲线，在无需打孔且无需添加任何致孔剂的情况下，确保制剂组合物的体外释放曲线与市售产品相似，并且人体体内生物等效，满足临床治疗上药物替换的要求，大幅度降低了生产成本。

【技术实现步骤摘要】
一种含有拉莫三嗪的制剂组合物及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有拉莫三嗪的制剂组合物。
技术介绍
拉莫三嗪(Lamotrigine，Lamictal，Lamictar)，最初由葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline，GSK)发现和开发，产品销往全球90多个国家。拉莫三嗪的化学名为3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基l)-1,2,4-三嗪，分子量为256.09，分子式：拉莫三嗪极微溶于二氯甲烷(<0.1mg/mL,25℃)、乙酸乙酯(<0.1mg/mL,25℃)和水(0.17mg/mL,25℃)，微溶于甲醇(11.1mg/mL,25℃)、乙醇(1.1mg/mL,25℃)和0.1MHCl(4.1mg/mL,25℃)。拉莫三嗪作为一种口服钠通道阻滞剂和苯丙三嗪类抗癫痫药，适用于部分性癫痫发作，Lennox-Gastaut综合征全身性癫痫发作和原发性全身强直-阵挛性发作(PGCT)癫痫发作的成人和儿童患者的辅助治疗。对于正在接受单一酶诱导抗癫痫药物治疗的部分性癫痫发作的成人，它也适用于转化为单一疗法。拉莫三嗪还用于维持治疗双相I障碍，以延迟用标准疗法治疗的成人发生情绪发作的时间。在日本，该药物也被认为是儿童典型失神发作的单药治疗。该药于1995年3月在美国作为辅助性癫痫疗法推出，并于1997年9月在欧盟推出。它于2001年1月在英国获得批准并发布。2003年6月，FDA批准拉莫三嗪用于对患有双相I障碍的成人进行长期维持治疗。2004年1月，该药物被FDA批准用作单药治疗，用于治疗16岁及以上患者从丙戊酸盐转化时的部分性癫痫发作。2006年9月，FDA批准拉莫三嗪用于辅助治疗2岁及以上患者的PGCT癫痫发作。2008年12月，该药在日本推出，用于癫痫的辅助治疗。2011年7月，该药被批准并在日本推出用于双相情感障碍。2014年8月，拉莫三嗪在日本被批准用于部分性癫痫和强直-阵挛性癫痫发作的单药治疗。2015年9月，日本批准了额外使用该药作为儿童典型失神发作的单药治疗。虽然拉莫三嗪的作用机制尚不清楚，但据信药物的抗癫痫作用是由于电压敏感的钠通道的抑制，导致神经元膜的稳定，随后调节突触前的发射器释放兴奋性氨基酸(例如谷氨酸和天冬氨酸)。GSK市售拉莫三嗪缓释片在国外已上市，根据癫痫治疗的特点及药物性质，该缓释片采用“Diffcore”药物释放技术，基本工序为制备骨架型片芯，进行肠溶包衣，在包衣膜上打占片子表面积10-60％的孔(如图1所示)。骨架型片芯控制药物缓慢释放，肠溶膜可有效避免拉莫三嗪在胃液中迅速释放而产生不良反应。肠溶包衣后，药物在胃部几乎没有释放，因此进行衣膜打孔后，少量药物通过该孔以受控方式释放，达到迅速起效的作用。但是“Diffcore”技术对设备要求高，激光打孔设备昂贵，国内打孔技术尚不普及，生产门槛高，生产成本高，广大患者难以以较低的价格获取该产品。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种生产成本低、药效好、释放性能优异的含有拉莫三嗪的制剂组合物。本专利技术创造性地发现，通过在外层包衣中加入特定比例的着色剂，可以调节药物释放曲线，在无需打孔且无需添加任何致孔剂的情况下，确保制剂组合物的体外释放曲线与GSK市售产品相似，并且人体体内生物等效，满足临床治疗上药物替换的要求，大幅度降低了生产成本。具体而言，本专利技术提供的含有拉莫三嗪的制剂组合物，包括片芯以及外层包衣；所述外层包衣中含有质量百分比0.1～15％的着色剂。在本专利技术的一个实施方式中，所述着色剂占所述外层包衣的质量百分比为0.1～1％。在本专利技术的一个实施方式中，所述着色剂占所述外层包衣的质量百分比为1～5％。在本专利技术的一个实施方式中，所述着色剂占所述外层包衣的质量百分比为5～9％。在本专利技术的一个实施方式中，所述着色剂占所述外层包衣的质量百分比为9～15％。本专利技术选用的着色剂可以选自染料、色淀、色素中的一种或多种。优选地，所述着色剂为二氧化钛、氧化铁、铝色淀中的一种或多种的混合物。在本专利技术的一个实施方式中，所述着色剂包括二氧化钛、氧化铁以及铝色淀。优选地，所述二氧化钛、氧化铁以及铝色淀的质量比为(34～37)：(8～10)：1。其中，所述氧化铁可以由黄色氧化铁和红色氧化铁混合而成，优选二者以质量比(6～10)：1混合而成。本专利技术提供的制剂组合物的外层包衣中还含有肠溶材料。所述肠溶材料的用量可以占所述外层包衣质量的60～90％，优选为70～80％。所述肠溶材料可以选自如下一种或多种的物质：丙烯酸树脂，邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)或羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMAS)。在本专利技术的一个实施方式中，所述肠溶材料选用丙烯酸树脂。在本专利技术的一个实施方式中，所述外层包衣中含有占外层包衣质量60～90％、优选为70～80％的丙烯酸树脂。常用的丙烯酸树脂包括由丙烯酸、甲基丙烯酸及其衍生物以不同比例聚合而成的多种聚合物。本专利技术优选采用由甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯以1:1的比例聚合而成的丙烯酸树脂，如尤特奇L30D-55。本专利技术提供的制剂组合物的外层包衣中还可以含有增塑剂。所述增塑剂的用量可以占所述外层包衣质量的5～10％。所述增塑剂可以选自如下一种或多种的物质：柠檬酸三乙酯(TEC)，聚乙二醇(PEG)，甘油，甘油三醋酸酯或蓖麻油。在本专利技术的一个实施方式中，所述增塑剂选用柠檬酸三乙酯。在本专利技术的一个实施方式中，所述外层包衣中含有占外层包衣质量5～10％的柠檬酸三乙酯。本专利技术提供的制剂组合物的外层包衣中还可以含有抗粘剂。所述抗粘剂的用量可以占所述外层包衣质量的3～5％。在本专利技术的一个实施方式中，所述抗粘剂选用单和双甘油酯(即单硬脂酸甘油酯和双硬脂酸甘油酯的混合物)。在本专利技术的一个实施方式中，所述外层包衣中含有占外层包衣质量3～5％的单和双甘油酯(即单硬脂酸甘油酯和双硬脂酸甘油酯的混合物)。本专利技术提供的制剂组合物的外层包衣中还可以含有表面活性剂。所述表面活性剂的用量可以占所述外层包衣质量的1～5％。在本专利技术的一个实施方式中，所述表面活性剂选用聚山梨酯80。在本专利技术的一个实施方式中，所述外层包衣中含有占外层包衣质量1～5％的聚山梨酯80。作为本专利技术的一种具体实施方式，制剂组合物的外层包衣中含有如下重量份的组分：尤特奇L30D-55100～140份，柠檬酸三乙酯5～20份，单和双甘油酯2～10份，聚山梨酯801～8份，着色剂0.5～20份；所述着色剂是由二氧化钛、黄色氧化铁、红色氧化铁、蓝色2号铝色淀混合而成。优选地，所述着色剂的重量份为0.5～2份、2～7份、7～15份或15～20份。本专利技术对所述外层包衣占所述制剂组合物总质量的百分比进行优化，可以使片外层包衣中调节释放速率的物质与片芯中的各种成分协同发挥作用，控制制剂组合物整体的崩解速率，继而确保拉莫三嗪以最佳的速率释放。在本专利技术的一个实施方式中，所述外层包衣本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有拉莫三嗪的制剂组合物，其特征在于，包括片芯以及外层包衣；所述外层包衣中含有质量百分比0.1～15％的着色剂。/n

【技术特征摘要】
1.一种含有拉莫三嗪的制剂组合物，其特征在于，包括片芯以及外层包衣；所述外层包衣中含有质量百分比0.1～15％的着色剂。


2.根据权利要求1所述的制剂组合物，其特征在于，所述着色剂占所述外层包衣的质量百分比为0.1～1％，1～5％，5～9％或9～15％。


3.根据权利要求1或2所述的制剂组合物，其特征在于，所述着色剂选自染料、色淀、色素中的一种或多种；
优选地，所述着色剂为二氧化钛、氧化铁、铝色淀中的一种或多种的混合物。


4.根据权利要求1或2所述的制剂组合物，其特征在于，所述外层包衣中还含有质量百分比60～90％的肠溶材料；
优选地，所述肠溶材料选自如下一种或多种的物质：丙烯酸树脂，邻苯二甲酸醋酸纤维素，羟丙基甲基纤维素酞酸酯或羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。


5.根据权利要求1或2所述的制剂组合物，其特征在于，所述外层包衣中还含有质量百分比5～10％的增塑剂；
优选地，所述增塑剂选自如下一种或多种的物质：柠檬酸三乙酯，聚乙二醇，甘油，甘油三醋酸酯或蓖麻油。


6.根据权利要求1或2所述的制剂组合物，其特征在于，所述外层包衣中还含有质量百分比3～5％的抗粘剂；
优选地，所述抗粘剂选自单硬脂酸甘油酯，双硬脂酸甘油酯或二者的混合物。


7.根据权利要求1或2所述的制剂组合物，其特征在于，所述外层包衣中还含有质量百分比1～5％的表面活性剂；
优选地，所述表面活性剂选自聚山梨酯80。


8.根据权利要求1所述的制剂组合物，其特征在于，所述外层包衣占所述制剂组合物总质量的1～10％，优选为2～5％，进一步优选为3.4～4.0％。


9.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴以岭，吴相君，贾振华，齐宜广，袁兴利，汪磊，
申请(专利权)人：石家庄以岭药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13