一种富马酸沃诺拉赞片剂制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种富马酸沃诺拉赞片剂，其由富马酸沃诺拉赞、山梨醇和其他药学可接受的辅料组成；将山梨醇加入到熔融制粒机中，加热熔融，然后将富马酸沃诺拉赞加入到熔融液中，搅拌均匀，在搅拌粉碎下冷却至室温，然后加入药学上常用的辅料，混合均匀，压片，包衣；该方法制备的富马酸沃诺拉赞片剂外观良好、稳定性好、工艺简单、适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸沃诺拉赞片剂
本专利技术属于医药
，具体涉及一种富马酸沃诺拉赞片剂。
技术介绍
富马酸沃诺拉赞(TAK-438,Vonoprazanfumarate)，化学名为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯3-基]-N-甲基甲胺富马酸单盐，分子式：C21H20FN3O6S，分子量：461.46，结构式如下：富马酸沃诺拉赞是由日本武田公司开发的一种新型的PPI-钾离子竞争性酸阻滞剂，通过竞争性抑制氢离子/钾离子-ATP酶中的钾离子而起作用，是一种可逆的钾离子拮抗剂，于2014年12月首次在日本获批上市，商品名Takecab，用于治疗幽门螺杆菌感染、胃食管反流、消化性溃疡、十二指肠溃疡、食管炎、胃溃疡等胃酸相关性疾病(ARDs)。富马酸沃诺拉赞结构中带有高度亲核性的仲氨基，当制剂处方中含有痕量的碱性成分包含在赋形剂中时，碱性成分可起到碱性催化剂的作用，引起原料药中富马酸与α或β-不饱和羰基化合物的Michael加成反应。中国专利申请CN102743330A指出在处方中加入链状有机酸作为稳定剂防止上述反应进行，此外为了提高制剂的光稳定性，抑制由于包衣试剂中二氧化钛(TiO2)产生光屏蔽效应而造成强烈的氧化作用所产生的分解产物。中国专利CN102743330A通过将链状有机酸加入到药物组合物核芯或膜中，达到药物组合物在光照期间抑制分解产物的作用。中国专利申请CN107224438A提供了一种含有活性成分富马酸沃诺拉赞的药物组合物和使其稳定的方法，药物组合物不含增塑剂，但也加入了重量比为0-5％的富马酸，以达到药物组合物具有良好的制剂稳定性，在高温环境和光照期间也均具有良好的稳定性。但是，与传统PPI类抑制剂在肠道崩解释放不同，富马酸沃诺拉赞片在酸性条件下稳定，口服后在胃内迅速崩解释放并离子化，离子化形式通过离子型结合抑制氢离子/钾离子-ATP酶，升高胃内pH值。处方中加入链状有机酸后降低了药物组合物本身酸度，导致人体口服富马酸沃诺拉赞片后，在富马酸沃诺拉赞发挥抑酸作用前，胃内接触过酸的药物组合物，造成胃部不适。中国专利申请CN105106203B提供了一种含有富马酸沃诺拉赞、增塑剂和赋形剂的药物组合物，其具有良好的制剂稳定性，而且在光照期间也具有良好的稳定性。但增塑剂具有一定的副作用，长时间服用会带来安全隐患。因此，制备一种稳定性好、用药安全性高的富马酸沃诺拉赞片剂是十分必要的。
技术实现思路
现有技术中，为解决制剂处方中含有痕量碱的问题，采取了添加有机酸或者在包衣中添加特定增塑剂，给用药带来一定隐患或者不便。鉴于此，专利技术人拟提供一种片芯中不含有机酸的富马酸沃诺拉赞片剂，且对包衣组分有无增塑剂或者增塑剂种类无特殊要求的稳定的富马酸沃诺拉赞片剂。专利技术人考虑到，对于片芯而言，即使添加有机酸，但片剂中常用的辅料如润滑剂硬脂酸镁，为偏碱性辅料，仍然存在与药物配伍的风险。如果采用现有技术如将原料与部分辅料制备微丸，工艺又复杂，且存在压片微丸破碎及与外加辅料分层的风险。意外的，专利技术人考虑到富马酸沃诺拉赞对热稳定性良好，如果将辅料如甘露醇熔融后，再加入原料，冷却，粉碎，将药物包裹在甘露醇中，理论上可以提高稳定性，但经查阅资料，甘露醇熔点为166℃，在此温度下，药物有降解。意外的，专利技术人考虑到，可以用甘露醇的同分异构体山梨醇代替甘露醇，其熔点较低为90℃。实验结果证明以此技术制备的产品，质量稳定。具体而言，本专利技术提供了一种富马酸沃诺拉赞片剂，其由富马酸沃诺拉赞、山梨醇和其他药学可接受的辅料组成。优选地，在本专利技术一实施例中富马酸沃诺拉赞片剂由湿法制粒方法制备：将适量水溶液加入到富马酸沃诺拉赞、山梨醇、其他药学可接受的辅料中湿法制粒。干燥、整粒，加入润滑剂总混。然后将所得颗粒压片；将上述获得的素片(片芯片剂)，用膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂。更优选地，在本专利技术一实施例中富马酸沃诺拉赞片剂由干法制粒方法制备：将处方量的富马酸沃诺拉赞、山梨醇及处方量润湿剂、崩解剂混合均匀；将获得的混合物干法制粒，压力控制在5-25MPa，颗粒粒度在0.1-1.0mm；然后将获得的颗粒与润滑剂混合均匀，进行压片，制得片芯；将上述获得的素片(片芯片剂)，用所示成分的膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂。进一步优选地，本专利技术富马酸沃诺拉赞片剂由熔融制粒方法制备，其由富马酸沃诺拉赞、山梨醇和其他药学可接受的辅料组成。由如下方法制备：山梨醇加入到熔融制粒机中，加热熔融，将富马酸沃诺拉赞加入到熔融液中，搅拌均匀，在搅拌粉碎下冷却至室温，然后加入药学上常用的辅料，混合均匀，压片，包衣。所述富马酸沃诺拉赞与山梨醇的重量比为1:2-12。优选地，所述富马酸沃诺拉赞与山梨醇的重量比为1:3-10。更优选地，所述富马酸沃诺拉赞与山梨醇的重量比为1:7。所述辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。优选地，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。优选地，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉中的一种或多种。优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。优选地，所述薄膜包衣层包含羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、色淀中的一种或多种。与现有技术相比，本专利技术具有如下优势：本专利技术制备的富马酸沃诺拉赞制剂处方先进，在高温、高湿、强光条件下均表现出优良的制剂稳定性，有效地解决了富马酸沃诺拉赞稳定性的问题，同时能够减少服用富马酸沃诺拉赞所带来的副作用。而且，本专利技术富马酸沃诺拉赞片剂制备工艺简单，适于工业化生产。具体实施方式以下实施例进一步描述本专利技术的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本专利技术的范围，同时本领域普通技术人员根据本专利技术所做的显而易见的改变和修饰也包含在本专利技术范围之内。实施例1片芯组成：包衣组成：制备工艺：山梨醇加入到熔融制粒机中，95℃加热熔融，将富马酸沃诺拉赞加入到熔融液中，搅拌均匀，在搅拌粉碎下冷却至室温，然后和处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，再加入硬脂酸镁，混合，压片，包衣。实施例2片芯组成：包衣组成：制备工艺：山梨醇加入到熔融制粒机中，105℃加热熔融，将富马酸沃诺拉赞加入到熔融液中，搅拌均匀，在搅拌粉碎下冷却至室温，然后和处方量的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、混合均匀，再加入硬脂酸镁，混合，压片，包衣。实施例3片芯组成：包衣组成：制备工艺：山梨醇加入到熔融制粒机中，100℃加热熔融，将富马酸沃诺拉赞加入到熔融液中，搅拌均匀，在搅拌粉碎下冷却至室温，然后和处方量的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混合均匀，再加入硬脂酸镁，混合，压片，包衣。实施例4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种富马酸沃诺拉赞片剂，其特征在于，其由富马酸沃诺拉赞、山梨醇和其他药学可接受的辅料组成。/n

【技术特征摘要】
1.一种富马酸沃诺拉赞片剂，其特征在于，其由富马酸沃诺拉赞、山梨醇和其他药学可接受的辅料组成。


2.根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞片剂，其特征在于，由如下方法制备：将山梨醇加入到熔融制粒机中，加热熔融，将富马酸沃诺拉赞加入到熔融液中，搅拌均匀，在搅拌粉碎下冷却至室温，然后加入药学上可接受的辅料，混合均匀，压片，包衣。


3.根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞片剂，其特征在于，所述富马酸沃诺拉赞与山梨醇的重量比为1:2-12。


4.根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞片剂，其特征在于，所述富马酸沃诺拉赞与山梨醇的重量比为1:3-10。


5.根据权利要求1所述的富马酸沃诺拉赞片剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，郝贵周，刘庆晓，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37