一种6-去氢诺龙醋酸酯的制备方法技术

本发明专利技术属于甾体药物中间体技术领域。本发明专利技术提供了一种6

【技术实现步骤摘要】
一种6
‑
去氢诺龙醋酸酯的制备方法


[0001]本专利技术涉及甾体药物中间体
，尤其涉及一种6
‑
去氢诺龙醋酸酯的制备方法。

技术介绍

[0002]甾体药物在防治疾病方面发挥着重要作用，包括医药、兽药和农药，目前市场上的甾体药物合成步骤多，反应复杂，基团的远程效应明显，收率低，分离纯化困难。甾体药物替勃龙是治疗更年期或手术后绝经期妇女机能紊乱疾病的药物，它能使更年期妇女的下丘脑垂体系统稳定，能明显抑制血浆促卵泡激素水平，对促黄体激素的抑制程度较轻，不影响泌乳素，对育龄妇女有抑制排卵作用。甾体药物氟维司群是一种用于治疗乳腺癌的药物。6
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去氢诺龙醋酸酯是合成替勃龙和氟维司群的关键中间体。
[0003]以诺龙为原料合成6
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去氢诺龙醋酸酯成本较高，使用的双酯化试剂具有一定污染性，收率也不高；以雌甾
‑4‑
烯
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3,17
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二酮为原料，在对甲苯磺酸的催化下用原甲酸三乙酯进行选择性保护3位羰基得到醚化产物，经硼氢化钾还原后，再在丙酮和盐酸的作用下脱去保护得到诺龙，诺龙经醋酸异丙烯酯双酯化再经N
‑
溴代丁二酰亚胺(NBS)溴代，最后用强碱脱去HBr得到6
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去氢诺龙醋酸酯的方法虽然降低了成本，但是第一步醚化反应中，原甲酸三乙酯选择性保护3位羰基的效率不高，并且，该方法路线较长，操作难度高。
[0004]因此，研究开发一种提高反应效率和收率、降低成本的6
‑
去氢诺龙醋酸酯的制备方法，具有非常重要的意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是针对现有技术的不足提供一种6
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去氢诺龙醋酸酯的制备方法。本专利技术的还原体系中通过加入合理比例的硼氢化物和三氯化铝，有效避免3位酯基发生水解，副反应少，目标产物的收率和纯度显著提高，同时通过合成路线的合理设置以及反应温度的控制，所得6
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去氢诺龙醋酸酯的收率≥98％，纯度≥98％。
[0006]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0007]本专利技术提供了一种6
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去氢诺龙醋酸酯的制备方法，以雌甾
‑4‑
烯
‑
3,17
‑
二酮为原料，经过如下路线制备得到6
‑
去氢诺龙醋酸酯：
[0008][0009]所述6
‑
去氢诺龙醋酸酯的制备方法包括如下步骤：
[0010]1)将雌甾
‑4‑
烯
‑
3,17
‑
二酮、醋酸酐和对甲苯磺酸进行催化反应，得到化合物1；
[0011]2)将化合物1、硼氢化物和三氯化铝进行还原反应，得到化合物2；
[0012]3)将化合物2、N
‑
溴代丁二酰亚胺和DMF进行反应，得到化合物3溶液；
[0013]4)将化合物3溶液和碱进行加成反应，得到化合物4；
[0014]5)将化合物4、醋酸酐、三乙胺和二氯甲烷进行催化反应，得到6
‑
去氢诺龙醋酸酯。
[0015]作为优选，步骤1)所述雌甾
‑4‑
烯
‑
3,17
‑
二酮、醋酸酐和对甲苯磺酸的质量体积比为0.8～1.2g：2～4mL：0.05～0.07g；所述催化反应的温度为18～25℃，时间为1.5～2.5h。
[0016]作为优选，步骤2)所述硼氢化物和三氯化铝的质量比为0.1～0.15：0.1～0.25；所述硼氢化物和步骤1)所述雌甾
‑4‑
烯
‑
3,17
‑
二酮的质量比为0.1～0.15:0.8～1.2。
[0017]作为优选，步骤2)所述硼氢化物为硼氢化锂、硼氢化钠和硼氢化钾中的一种或几种；所述还原反应的温度为8～45℃，时间为1～2.5h。
[0018]作为优选，步骤3)所述N
‑
溴代丁二酰亚胺和DMF的质量体积比为1～3g:60～80mL；所述N
‑
溴代丁二酰亚胺和步骤1)所述雌甾
‑4‑
烯
‑
3,17
‑
二酮的质量比为1～3：3～5。
[0019]作为优选，步骤3)所述反应的温度为
‑
4～5℃，时间为1～3h。
[0020]作为优选，步骤4)所述碱包括质量比为1:1～1.5的碳酸盐和溴化物；所述碳酸盐为碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾；所述溴化物为溴化锂、溴化钠或溴化钾。
[0021]作为优选，步骤4)所述碱和步骤1)所述雌甾
‑4‑
烯
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3,17
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二酮的质量比为0.8～1.2：1；所述加成反应的温度为50～85℃，时间为5～7h。
[0022]作为优选，步骤5)所述醋酸酐、三乙胺和二氯甲烷的质量体积比为2～3mL：0.02～0.025g:12～14mL；所述三乙胺和步骤1)述雌甾
‑4‑
烯
‑
3,17
‑
二酮的质量比为0.02～0.025：1；所述催化反应的温度为55～70℃，时间为0.5～1h。
[0023]本专利技术的有益效果为：
[0024]本专利技术的还原体系中通过加入合理比例的硼氢化物和三氯化铝，有效避免3位酯基发生水解，副反应少；同时通过合成路线的合理设置以及反应温度的控制，目标产物的收率和纯度显著提高。
具体实施方式
[0025]本专利技术提供了一种6
‑
去氢诺龙醋酸酯的制备方法，以雌甾
‑4‑
烯
‑
3,17
‑
二酮为原料，经过如下路线制备得到6
‑
去氢诺龙醋酸酯：
[0026][0027]所述6
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去氢诺龙醋酸酯的制备方法包括如下步骤：
[0028]1)将雌甾
‑4‑
烯
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3,17
‑
二酮、醋酸酐和对甲苯磺酸进行催化反应，得到化合物1；
[0029]2)将化合物1、硼氢化物和三氯化铝进行还原反应，得到化合物2；
[0030]3)将化合物2、N
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溴代丁二酰亚胺和DMF进行反应，得到化合物3溶液；
[0031]4)将化合物3溶液和碱进行加成反应，得到化合物4；
[0032]5)将化合物4、醋酸酐、三乙胺和二氯甲烷进行催化反应，得到6
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去氢诺龙醋酸酯。
[0033]本专利技术步骤1)所述雌甾
‑4‑
烯
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3,17
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二酮、醋酸酐和对甲苯磺酸的质量体积比优选为0.8～1.2g：2～4mL：0.05～0.07g，进一步优选为1g：3m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种6
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去氢诺龙醋酸酯的制备方法，其特征在于，以雌甾
‑4‑
烯
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3,17
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二酮为原料，经过如下路线制备得到6
‑
去氢诺龙醋酸酯：所述6
‑
去氢诺龙醋酸酯的制备方法包括如下步骤：1)将雌甾
‑4‑
烯
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3,17
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二酮、醋酸酐和对甲苯磺酸进行催化反应，得到化合物1；2)将化合物1、硼氢化物和三氯化铝进行还原反应，得到化合物2；3)将化合物2、N
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溴代丁二酰亚胺和DMF进行反应，得到化合物3溶液；4)将化合物3溶液和碱进行加成反应，得到化合物4；5)将化合物4、醋酸酐、三乙胺和二氯甲烷进行催化反应，得到6
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去氢诺龙醋酸酯。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述雌甾
‑4‑
烯
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3,17
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二酮、醋酸酐和对甲苯磺酸的质量体积比为0.8～1.2g：2～4mL：0.05～0.07g；所述催化反应的温度为18～25℃，时间为1.5～2.5h。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述硼氢化物和三氯化铝的质量比为0.1～0.15：0.1～0.25；所述硼氢化物和步骤1)所述雌甾
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烯
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3,17
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二酮的质量比为0.1～0.15:0.8～1.2。4.根据权利要求3所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘高峰，贺一君，系祖斌，
申请(专利权)人：湖北共同药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：