一种17α-羟基黄体酮及其制备方法技术

本发明专利技术属于黄体酮制备技术领域，本发明专利技术公开了一种17α

【技术实现步骤摘要】
一种17
α
‑
羟基黄体酮及其制备方法


[0001]本专利技术涉及黄体酮制备
，尤其涉及一种17α
‑
羟基黄体酮及其制备方法。

技术介绍

[0002]17α
‑
羟基黄体酮是合成激素类药物所需要的中间体。17α
‑
羟基黄体酮是合成安宫黄体酮、泼尼松龙、倍他米松、地塞米松等众多甾体药物的一个关键中间体。
[0003]目前，17α
‑
羟基黄体酮主要采用4
‑
雄烯二酮进行制备。但是该方法存在所生产的17α
‑
羟基黄体酮的质量不稳定，无法满足更高性能的应用的问题。且上述过程需要经过羟氰化、脱水、羧酮保护、氢化和加成水解等步骤，所述制备工艺繁杂，耗时长，且所需反应温度高，如中国专利CN103524588公开了一种黄体酮的制备方法，其所述制备工艺需要经过羟氰化、脱水、羧酮保护、氢化和加成水解等步骤，其所需的反应温度在100℃左右，反应耗时约30h，极大的降低了生产效率。因此，发展一种耗时短，能耗低，且收率高的17α
‑
羟基黄体酮的制备方法成为本领域亟需。

技术实现思路

[0004]有鉴于此，本专利技术提供了一种17α
‑
羟基黄体酮及其制备方法，以解决现有的17α
‑
羟基黄体酮的制备存在制备工艺繁杂，耗时长，且所需反应温度高的问题。
[0005]为了达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0006]本专利技术提供了一种17α
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羟基黄体酮的制备方法，包括如下步骤：
[0007](1)将双降醇、乙二醇和催化剂混合，得到羰基被保护的双降醇；
[0008](2)将羰基被保护的双降醇、酸性离子液体、杂多酸和氧化剂混合，反应得到烯酮中间体；
[0009](3)将烯酮中间体、酸性离子液体和溶剂混合，反应得到黄体酮；
[0010](4)将黄体酮、17α
‑
羟化酶、辅酶和再生酶混合，羟化得到17α
‑
羟基黄体酮。
[0011]作为优选，所述步骤(1)中，催化剂为盐酸或硫酸；双降醇和乙二醇的质量比为50～60：1～2；催化剂和乙二醇的质量比为0.3～0.6：1。
[0012]作为优选，所述酸性离子液体为聚乙二烯醇酸性离子液体；步骤(2)所述酸性离子液体的质量和步骤(3)所述酸性离子液体的质量独立的为双降醇质量的2～3％。
[0013]作为优选，所述步骤(2)中，杂多酸为磷钼杂多酸；氧化剂为双氧水或高氯酸；酸性离子液体、杂多酸和氧化剂的质量比为1：10～15：5～8。
[0014]作为优选，所述步骤(2)中，反应的温度为40～50℃，反应的时间为5～6h。
[0015]作为优选，所述步骤(3)中，溶剂为甲醇、异丙醇或正丁醇；酸性离子液体和溶剂的质量体积比为1g：50～80mL。
[0016]作为优选，所述步骤(3)中，反应的温度为50～60℃，反应的时间为2～4h。
[0017]作为优选，所述步骤(4)中，辅酶为核黄素或硫胺素；再生酶为甲酸脱氢酶、葡萄糖脱氢酶或氢化酶；17α
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羟化酶的用量为黄体酮质量的10～20％；17α
‑
羟化酶、辅酶和再生酶
的质量比为1：0.2～0.5：0.3～0.6。
[0018]作为优选，所述步骤(4)中，羟化的温度为20～30℃，羟化的时间为2～3h，羟化的pH值为6.8～7.2。
[0019]本专利技术还提供了所述17α
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羟基黄体酮的制备方法制备得到的17α
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羟基黄体酮。
[0020]经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本专利技术有益效果如下：
[0021]本专利技术通过化学与酶法结合制备得到17α
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羟基黄体酮，所需反应时间短，反应所需温度低，降低了能耗；同时本专利技术所述原料简单易得，降低了反应成本；且本专利技术所得17α
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羟基黄体酮的纯度和收率高。
具体实施方式
[0022]本专利技术提供了一种17α
‑
羟基黄体酮的制备方法，包括如下步骤：
[0023](1)将双降醇、乙二醇和催化剂混合，得到羰基被保护的双降醇；
[0024](2)将羰基被保护的双降醇、酸性离子液体、杂多酸和氧化剂混合，反应得到烯酮中间体；
[0025](3)将烯酮中间体、酸性离子液体和溶剂混合，反应得到黄体酮；
[0026](4)将黄体酮、17α
‑
羟化酶、辅酶和再生酶混合，羟化得到17α
‑
羟基黄体酮。
[0027]在本专利技术中，所述步骤(1)中，催化剂优选为盐酸或硫酸，进一步优选为盐酸；盐酸的质量分数优选为45～50％，进一步优选为46～48％；硫酸的质量分数优选为40～60％，进一步优选为45～55％；双降醇和乙二醇的质量比优选为50～60：1～2，进一步优选为52～55：1.2～1.6；催化剂和乙二醇的质量比优选为0.3～0.6：1，进一步优选为0.4～0.5：1。
[0028]在本专利技术中，所述酸性离子液体优选为聚乙二烯醇酸性离子液体；步骤(2)所述酸性离子液体的质量和步骤(3)所述酸性离子液体的质量独立的优选为双降醇质量的2～3％，进一步优选为双降醇质量的2.5～2.8％；
[0029]所述聚乙二烯醇酸性离子液体的结构式如下：
[0030][0031]在本专利技术中，所述步骤(1)中，得到羰基被保护的双降醇前，将混合所得产物进行减压蒸馏；减压蒸馏的压强优选为10～30kPa，进一步优选为15～25kPa；减压蒸馏的温度优选为60～100℃，进一步优选为75～85℃。
[0032]在本专利技术中，所述步骤(1)的反应式如下：
[0033][0034]在本专利技术中，所述步骤(2)中，杂多酸优选为磷钼杂多酸；氧化剂优选为双氧水或高氯酸；双氧水的浓度优选为30～40％，进一步优选为32～38％；高氯酸的浓度优选为50～
72％，进一步优选为60～70％；酸性离子液体、杂多酸和氧化剂的质量比优选为1：10～15：5～8，进一步优选为1：11～14：6～7。
[0035]在本专利技术中，所述步骤(2)中，反应的温度优选为40～50℃，进一步优选为45～48℃，反应的时间优选为5～6h，进一步优选为5.5h。
[0036]在本专利技术中，所述步骤(2)中，反应结束后，将所得产物顺次经过浓缩干燥和抽滤得到烯酮中间体；
[0037]浓缩干燥的温度优选为70～100℃，进一步优选为80～90℃。
[0038]在本专利技术中，所述步骤(2)的反应式如下：
[0039][0040]在本专利技术中，所述步骤(3)中，溶剂优选为甲醇、异丙醇或正丁醇，进一步优选为甲醇或正丁醇；酸性离子液体和溶剂的质量体积比优选为1g：50～80mL，进一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种17α
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羟基黄体酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将双降醇、乙二醇和催化剂混合，得到羰基被保护的双降醇；(2)将羰基被保护的双降醇、酸性离子液体、杂多酸和氧化剂混合，反应得到烯酮中间体；(3)将烯酮中间体、酸性离子液体和溶剂混合，反应得到黄体酮；(4)将黄体酮、17α
‑
羟化酶、辅酶和再生酶混合，羟化得到17α
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羟基黄体酮。2.根据权利要求1所述17α
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羟基黄体酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，催化剂为盐酸或硫酸；双降醇和乙二醇的质量比为50～60：1～2；催化剂和乙二醇的质量比为0.3～0.6：1。3.根据权利要求2所述17α
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羟基黄体酮的制备方法，其特征在于，所述酸性离子液体为聚乙二烯醇酸性离子液体；步骤(2)所述酸性离子液体的质量和步骤(3)所述酸性离子液体的质量独立的为双降醇质量的2～3％。4.根据权利要求1～3任一项所述17α
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羟基黄体酮的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，杂多酸为磷钼杂多酸；氧化剂为双氧水或高氯酸；酸性离子液体、杂多酸和氧化剂的质量比为1：10～15：5～8。5.根据权利要求4所述17α
‑
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【专利技术属性】
技术研发人员：艾文，系祖斌，陶琳，马雷，杨兵，
申请(专利权)人：湖北共同药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：