C19支架和甾体及其使用和制造方法技术

本公开涉及在一个或多个环稠合处包含季中心的立体定义的多环(例如，四环)化合物，用于制备这样的化合物的合成方法，以及使用这样的化合物治疗疾病诸如脑肿瘤并且尤其是胶质瘤的方法。瘤的方法。瘤的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】C19支架和甾体及其使用和制造方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求于2018年9月7日提交的美国临时专利申请号62/728,163，于2019年4月5日提交的美国临时专利申请号62/829,722和于2019年4月12日提交的美国临时专利申请号62/833,291的优先权，将其全部内容完全通过援引并入本文。
[0003]联邦资助的研究或开发
[0004]本专利技术是在由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的R01 GM080266下在政府支持下进行的。政府拥有本专利技术的某些权利。


[0005]本公开提供了用于获得在一个或多个环稠合处包含季中心的立体定义碳环的简明合成方法，可通过这样的合成方法获得的化合物，以及使用这样的化合物治疗疾病诸如脑肿瘤并且尤其是胶质瘤的方法。

技术介绍

[0006]甾体和四环萜类化合物(更广泛地)(包括非天然变体)已经对医学和社会产生了变革性的影响，作为口服避孕药，治疗癌症(包括抗血管生成剂)、心力衰竭、炎症、疼痛和创伤性脑损伤等发挥至关重要的作用，并且在此类中天然分子已充当药品发现和开发中的重要化学前体。尽管这有丰富的历史，但仍然存留大量的障碍，这些障碍极大地限制了在可以有效地制备和探索为潜在药物和生物工具/探针的这个广阔的化学空间领域中合成的物质组合物的类型。
[0007]目前可获得的合成和半合成这类分子的途径通常是复杂的、低效的和/或完全不能产生通过现代药品开发进展所必需的高度氧化/官能化的目标组合物的有利集合(即，库)。实际上，“甾族”体系或四环萜类化合物启发的物质组合物的有效从头合成仍然是化学中具有挑战性的问题。
[0008]在此化学空间领域中，所有超过100种FDA批准的药品都是天然对映异构体(具体参考甾族骨架的C13处的绝对立体化学)——这一事实必定受到制备这样的化合物的方式的影响。实际上，此类中的药剂通常是从天然存在的甾体合成的。与在C13处具有天然绝对立体化学的甾族物质组合物(“nat
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甾体”)相比，合成的ent
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甾族化合物(由非自然的绝对立体化学定义)具有互补的三维结构，同时提供类似的“似药的”物理特性。因此，合成的ent
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甾体是天然产物启发的具有巨大潜在治疗相关性的特权(privileged)支架，并且与它们的天然异构体相比是独特的组合物。(参见，Akwa,Y.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,98,14033
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14037[2001]；Green,P.S.,et al.,Endocrinology,142,400
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406[2001]；Biellmann,J.F.,Chem.Rev.,103,2019
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2033[2003]；Covey,D.F.,Steroids,74(7):577
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585[2009]；以及Petit,G.H.,et al.,Eur.Neuropsychopharmacol.,21,211
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215[2011])。然而，由于与制备/获得这样的物质组合物有关的巨大困难，过去一直阻碍对甾体启发的化合物的非天然对映异构体的研究。尽
管nat
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甾体(即，开始于容易获得的甾体或相关天然产物的那些)的半合成途径难以置信地强大，但这样的制备方法不适合用于生产非天然存在的ent
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甾体，因为起始材料具有该类中天然分子固有的镜像主链。总之，ent
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甾体是一类重要的特权似药物药品的分子，由于这些分子无法容易从天然来源中可获得，并且现有的化学合成途径低效而且没有足够的灵活性来产生适合用于药品发现和开发的这样的分子的多样性集合，所以这些分子目前无法在生物学和药物研究工作中充分利用。
[0009]一种用于有效且立体定向的生产ent
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甾体以及其他非天然立体异构体和在四环萜类化合物的广泛类别中的简单独特的物质组合物的实际方法，将使科学家和医师能够更好地开发此药物特权类(包括ent
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甾体)中的作为有用的工具和治疗剂的新分子的尚未开发的潜力。实际上，即使在潜在药物的nat
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甾体家族中，在很大程度上依赖于半合成(其中合成是从容易可获得的天然产物进行的)的当前的现有技术伴随基于丰富且容易可获得的天然材料的结构(例如，起始材料的不饱和水平、氧合密度和取代度)的显著限制发生。因此，即使采用现有技术的方法，仍然难以探索医用科学的特权化学空间的广大区域。因此，所需要的是合成具有变化的立体化学和取代和/或促进以研究和/或生产规模的随后的分子扰动过程(即，特征四环核的各自环中的官能度操纵)的官能度的合成的nat
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和/或ent
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甾体的有效且步骤经济的(即简明)、灵活、收敛和对映选择性(enantiospecific)的方法。
[0010]甾体和类似甾体的化合物的靶标的一种实例是雌激素受体(ERα和ERβ)，两者均可在癌症中发挥作用。
[0011]胶质瘤(I
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IV级)是致死性原发性脑肿瘤，其占所有恶性脑肿瘤的80％和所有中枢神经系统肿瘤的约30％。低级别胶质瘤(I和II级)随着时间的增长变成高级别胶质瘤(III和IV级)。这些在超过90％的病例中复发，并且具有14个月的中位生存率并且5年的生存率低于10％。它们隐匿多种癌基因和突变的肿瘤抑制基因，它们的改变和表达模式在肿瘤与肿瘤之间变化很大。
[0012]然而，大多数胶质瘤均表达升高水平的具体雌激素受体(ER)亚型ERβ。已经鉴定出雌激素受体的两种亚型，ERα和ERβ。尽管它们的显著的序列同源性，但这些受体的分布和功能仍存在值得注意的差异：ERα主要在骨、乳腺、前列腺(基质)、子宫、卵巢(膜细胞)和脑中表达，而ERβ通常存在于卵巢(颗粒细胞)、膀胱、结肠、免疫、心血管和神经系统中。ERα激活负责雌激素的经典功能，包括子宫刺激。ERβ激活可以具有包括在许多癌症类型中的抗增殖作用。的确，ERβ是几种癌症中已确立的肿瘤抑制基因；ERβ的较高的表达与更好的预后相关，并且ERβ激动剂诱导细胞凋亡。虽然如此，尽管ERβ的抑制肿瘤的作用，但17β
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雌二醇(一种有效但非选择性的ERα和ERβ激动剂)不用作针对胶质瘤作为长期治疗的治疗剂，因为它可能导致女性生殖系统的癌症和男人中的前列腺癌。因此，选择性ERβ激动剂可以能够抑制癌细胞增殖而不刺激子宫。
[0013]然而，雌激素受体的两种亚型几乎相同，只有两个残基在配体结合口袋中不同。因此，在获得亚型选择性配体中存在重大挑战。例如，erteberel是一种非甾族ERβ激动剂，已被研究和/或考虑用于治疗精神分裂症、良性前列腺增生和胶质母细胞瘤。Erteberel具有对ERβ的结合选择性是ERα的14倍(分别为Ki＝0.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制造手性四环化合物(包括为对映异构体富集和/或对映纯的剂)的方法，所述方法包括以下步骤：(a)通过分子内形成C9
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C10键，将不饱和茚烷(包括可从金属环状化合物介导的成环偶联中获得的那些)转化为天然产物启发的四环，其中，步骤(a)任选地在手性催化剂或试剂存在下进行；以及任选地，(b)将所述天然产物启发的四环的取代基从C9转移至C10。2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)和任选的步骤(b)由以下方案表示：3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述不饱和茚烷具有对应于以下的结构：4.根据权利要求3所述的方法，其中，步骤(a)包括赫克反应。5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤(a)包括自由基环化，优选由Bu3SnH和偶氮二异丁腈(AIBN)或类似地能够诱导自由基环化的试剂组合介导的自由基环化。6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述不饱和茚烷通过使烯炔与任选取代的炔烃，优选任选取代的硅烷基化的炔烃反应来制备：7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述烯炔在位置16处被对映异构体定义(富集或
对映纯)。8.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)包括分子内弗里德
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克拉夫茨反应。9.根据权利要求1
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8中任一项所述的方法，其中，所述手性催化剂或试剂包括(R)
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联萘酚或(S)
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联萘酚。10.根据权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中，所述方法产生具有至少85％的对映异构体四环化合物和不超过15％的对映异构体杂质的组合物。11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述方法不包括手性纯化步骤。12.一种根据权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：格伦，
申请(专利权)人：达特茅斯学院托管理事会，
类型：发明
国别省市：