作为血浆激肽释放酶抑制剂的杂芳族甲酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种式(I)杂芳族甲酰胺，其中Y、R及X为如本说明书及申请专利范围中所定义，及其药学上可接受的盐，其可用于用于治疗可能受血浆激肽释放酶抑制影响的疾病的方法中。受血浆激肽释放酶抑制影响的疾病的方法中。受血浆激肽释放酶抑制影响的疾病的方法中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为血浆激肽释放酶抑制剂的杂芳族甲酰胺衍生物


[0001]本专利技术涉及作为血浆激肽释放酶抑制剂的新颖杂芳族甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐。另外，本专利技术涉及所述化合物合成的中间体，关于包含所述化合物的药物组合物及组合且关于其在用于治疗可能受血浆激肽释放酶抑制影响的疾病的方法中的用途。特定言之，本专利技术的药物组合物适用于预防及/或治疗糖尿病并发症、眼部疾病及水肿相关疾病，具体地糖尿病性黄斑部水肿、年龄相关的黄斑变性、脉络膜新生血管及遗传性血管性水肿。
[0002]【先前技术】
[0003]血浆激肽释放酶(PKK)为一种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，由肝脏中的肝细胞以非活性血浆前激肽释放酶形式分泌，非活性血浆前激肽释放酶在血浆中作为游离酶原或作为结合至高分子量激肽原的杂二聚体复合物循环，经过活化，得到活性PKK，该活性PKK除处理其他底物外亦可使激肽自激肽原释放。激肽为强力发炎介质，其经由G蛋白偶合受体，诸如缓激肽受体起作用。
[0004]据认为，PKK在多种发炎性病症中起作用，且可在病症中具有许多影响，所述病症诸如遗传性血管性水肿(HAE)、视网膜病或糖尿病性视网膜病、增生性及非增生性视网膜病、糖尿病性黄斑部水肿(DME)、临床上明显的黄斑部水肿(CSME)、囊样黄斑部水肿(CME)、白内障摘除后CME、由冷冻疗法诱发的CME、由眼色素层炎诱发的CME、内眼炎、血管闭塞(例如视网膜中央静脉闭塞、视网膜分支静脉闭塞或半视网膜静脉闭塞)后CME、视网膜水肿、与糖尿病性视网膜病中的白内障手术相关的并发症、高血压视网膜病、视网膜创伤、干性及湿性年龄相关的黄斑变性(AMD)、息肉状脉络膜血管病变(PCV)、脉络膜新生血管(CNV；例如非渗出性脉络膜新生血管)、后玻璃体脱落(PVD)、例如与组织及/或器官移植相关联的所有种类的情形下的缺血性再灌注损伤、手术诱发的脑损伤、局部大脑缺血、全脑缺血、神经胶质瘤相关水肿、脊髓损伤、疼痛、缺血、大脑局部缺血、神经及认知缺陷、深层静脉栓塞、中风、心肌梗塞、后天血管性水肿、药物相关(ACE
‑
抑制剂)水肿、高海拔脑水肿、细胞毒性脑水肿、渗透性脑水肿、阻塞性脑积水、辐射诱发的水肿、淋巴水肿、创伤性脑损伤、出血性中风(例如大脑中风或蛛网膜下中风)、脑内出血、缺血性中风的出血性转化、与损伤或手术相关联的大脑创伤、大脑动脉瘤、动静脉畸形、在手术程序(例如心胸手术，诸如心肺绕通或冠状动脉绕通移植)期间的血液损耗的缩减、诸如血栓症的血液凝固病症、发痒、伴有发炎组分的病症(诸如多发性硬化症)、癫痫、脑炎、阿兹海默症(Alzheimer's disease)、过度日间嗜睡、原发性高血压、与糖尿病或高脂血症相关联的增加的血压、肾功能衰竭、慢性肾病、心脏衰竭、微白蛋白尿、白蛋白尿、蛋白尿、与增加的血管渗透性(例如增加的视网膜血管渗透性、增加的腿、足、脚踝血管渗透性)相关联的病症、大脑出血、深层静脉栓塞、纤维蛋白溶解治疗后凝血、绞痛症、血管性水肿、败血症、关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、感染性关节炎)、狼疮、痛风、牛皮癣、发炎性肠道、糖尿病、糖尿病并发症、由代谢综合征引起的并发症、传染病、星形胶质细胞活化相关疾病(例如阿兹海默症或多发性硬化症)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎缩性侧索硬化、库贾氏病(Creutzfeld
‑
Jacob disease)、中
风、癫痫及创伤(例如脑创伤)、例如长期过敏性窦炎或常年性鼻炎中的气流堵塞的过敏性水肿；急性哮喘中的气流堵塞；与全身性红斑性狼疮症(SLE)相关联的浆膜炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)及其他疾病。
[0005]PKK抑制剂视为适用于治疗广泛范围的病症，尤其适用于治疗疾病中的水肿形成，例如与缺血性再灌注损伤相关的水肿形成、视网膜病或水肿相关疾病，诸如遗传性血管性水肿、黄斑部水肿及脑水肿。PKK抑制剂视为尤其适用于治疗视网膜病，例如与糖尿病及/或高血压相关联的视网膜病，且适用于治疗黄斑部水肿，例如与糖尿病及/或高血压相关联的黄斑部水肿。
[0006]适用于治疗用途的PKK抑制剂应强力地且伴以高选择性结合至PKK。其应为胃肠道充分吸收，具足够的代谢稳定性且具有有利的药物动力学特性。其应无毒且展现很少副作用。
[0007]本专利技术的化合物为PKK抑制剂且因此潜在地适用于治疗上文所提及的病症，尤其应适用作降低与糖尿病性视网膜病及糖尿病性黄斑部水肿视网膜病或水肿相关疾病相关联的视网膜血管渗透性的治疗。
[0008]诸如全部均与PKK相关联的脑溢血、肾病、心肌病及神经病的其他糖尿病并发症亦可视为PKK抑制剂的靶标。
[0009]低分子量PKK抑制剂为此项技术中已知的，例如WO 2013/111108、WO 2013/111107、WO 2014/188211、WO 2017/072020及WO 2017/072021中所公开的化合物。

技术实现思路

[0010]在第一方面中，本专利技术涉及式(I)化合物
[0011][0012]其中
[0013]Y选自由以下组成的群Y
‑
G1：
[0014]及
[0015]其中的每一者经1或2个独立取代基R1取代；
[0016]R选自由以下组成的群R
‑
G1：
[0017]饱和4元至7元单环系统及饱和6元至12元双环系统，其含有作为环成员的1至3个N原子及选自由C＝O、O、S、S＝O及SO2组成的群的任选的1至2个环成员，
[0018]条件为所述环系统在环成员之间不含有任何杂原子
‑
杂原子键，
[0019]其中所述环系统经由N原子与式(I)中的Y连接，且
[0020]其中所述环系统任选经1至6个F取代，任选经1个取代基R2取代，且任选经1或2个
CH3基团取代。
[0021]X选自由以下组成的群X
‑
G1：
[0022]5元杂芳基，其含有1至4个N原子或含有1个O或S原子或含有1至3个N原子及1个O或S原子；及9元杂芳基，其由稠合至6元环的5元环组成且含有1至5个N原子，
[0023]其中所述杂芳基经由该5元环的C原子与式(I)中的羰基连接且经由该5元环的非邻接C或N原子与式(I)中的CH2基团连接，且
[0024]其中所述杂芳基任选经1个取代基R3取代；
[0025]R1选自由以下组成的群R1‑
G1：
[0026]H、任选经1至5个F取代的C1‑4烷基、任选经1个F或1个CH3基团取代的环丙基、CN、OH、任选经1至5个F取代的O
‑
C1‑3烷基、任选经选自由CN、OH及O
‑
CH3组成的群的1个取代基取代的C1‑3烷基；
[0027]R2选自由以下组成的群R2‑
G1：
[0028]Cl、任选经1至5个F取代的C1‑4烷基、C3‑4环烷基、C1‑3亚烷基
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物，其中Y选自由以下组成的群Y
‑
G1：及其中的每一者经1或2个独立取代基R1取代；R选自由以下组成的群R
‑
G1：饱和4元至7元单环系统及饱和6元至12元双环系统，其含有作为环成员的1至3个N原子及选自由C＝O、O、S、S＝O及SO2组成的群的任选的1至2个环成员，条件为所述环系统在环成员之间不含有任何杂原子
‑
杂原子键，其中所述环系统经由N原子与式(I)中的Y连接，且其中所述环系统任选经1至6个F取代，任选经1个取代基R2取代，且任选经1或2个CH3基团取代；X选自由以下组成的群X
‑
G1：5元杂芳基，其含有1至4个N原子或含有1个O或S原子或含有1至3个N原子及1个O或S原子；及9元杂芳基，其由稠合至6元环的5元环组成且含有1至5个N原子，其中所述杂芳基经由该5元环的C原子与式(I)中的羰基连接且经由该5元环的非邻接C或N原子与式(I)中的CH2基团连接，且其中所述杂芳基任选经1个取代基R3取代；R1选自由以下组成的群R1‑
G1：H、任选经1至5个F取代的C1‑4烷基、任选经1个F或1个CH3基团取代的环丙基、CN、OH、任选经1至5个F取代的O
‑
C1‑3烷基、任选经选自由CN、OH及O
‑
CH3组成的群的1个取代基取代的C1‑3烷基；R2选自由以下组成的群R2‑
G1：Cl、任选经1至5个F取代的C1‑4烷基、C3‑4环烷基、C1‑3亚烷基
‑
OH、C1‑3亚烷基
‑
O
‑
C1‑4烷基、CN、COOH、NH2、NH
‑
C1‑3烷基、N(C1‑3烷基)2、OH、任选经1至5个F取代的O
‑
C1‑4烷基、苯基；含有1个
‑
NH
‑
、
‑
N＜、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
环成员及任选的额外1或2个＝N
‑
环成员的5元杂芳基及含有1或2个＝N
‑
环成员的6元杂芳基；其中该苯基及所述5元及6元杂芳基在1或2个碳原子处彼此独立地任选经F、Cl、CH3、CF3、CN、OH及/或O
‑
CH3取代，且其中存在于这些环内的N
‑
H基团任选经N
‑
C1‑3烷基替换；R3选自由以下组成的群R3‑
G1：
F、Cl、Br、CN、COOH、任选经1至5个F取代的C1‑4烷基、C3‑5环烷基、C1‑3亚烷基
‑
OH、C1‑3亚烷基
‑
O
‑
C1‑4烷基、任选经1至5个F取代的O
‑
C1‑4烷基；含有1个
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
环成员及任选的额外1或2个＝N
‑
环成员的5元杂芳基及含有1或2个＝N
‑
环成员的6元杂芳基；其中所述5元及6元杂芳基在1或2个碳原子处彼此独立地任选经F、Cl、CH3、CF3、CN、OH及/或O
‑
CH3取代，且其中存在于这些环内的N
‑
H基团任选经N
‑
C1‑3烷基替换；及/或其互变异构体或其盐。2.如权利要求1的化合物，其中Y选自由以下组成的群Y
‑
G3：及其中的每一者经1个取代基R1取代且其中具有星号及括号的键指示式(I)的R与CH2基团的连接位点，及/或其互变异构体或其盐。3.如权利要求1或2的化合物，其中R选自由以下组成的群R
‑
G4：氮杂环丁烷
‑1‑
基、5
‑
氮杂
‑
螺[2.3]己
‑5‑
基、2
‑
氮杂
‑
螺[3.3]庚
‑2‑
基、吡咯烷
‑1‑
基、3
‑
氮杂
‑
双环[3.1.0]己
‑3‑
基、5
‑
氮杂
‑
螺[2.4]庚
‑5‑
基、6
‑
氮杂
‑
螺[3.4]辛
‑6‑
基、3
‑
氮杂
‑
双环[3.2.0]庚
‑3‑
基、八氢
‑
环戊二烯并[c]吡咯
‑1‑
基、3
‑
氮杂
‑
双环[4.1.0]庚
‑3‑
基、3
‑
氮杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：