组蛋白脱乙酰酶双环抑制剂制造技术

本发明专利技术提供式I化合物：和其药学上可接受的盐和组合物，其适用于治疗多种与组蛋白脱乙酰酶(HDAC)相关的病况。乙酰酶(HDAC)相关的病况。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组蛋白脱乙酰酶双环抑制剂
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2018年7月13日提交的美国临时申请第62/697,497号的优先权益，所述申请的全部内容以引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0003]组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂已展示调节转录且诱导细胞生长停滞、分化以及细胞凋亡。HDAC抑制剂还增强用于癌症治疗中的治疗剂的细胞毒性效果，所述治疗剂包括辐射和化学治疗药物。Marks,P.,Rifkind,R.A.,Richon,V.M.,Breslow,R.,Miller,T.,Kelly,W.K.《组蛋白脱乙酰酶与癌症：病因和疗法(Histone deacetylases and cancer:causes and therapies)》.《自然评论：癌症(Nat Rev Cancer)》,1,194
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202,(2001)；和Marks,P.A.,Richon,V.M.,Miller,T.,Kelly,W.K.《组蛋白脱乙酰酶抑制剂(Histone deacetylase inhibitors)》.《癌症研究进展(Adv Cancer Res)》,91,137
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168,(2004)。此外，近期证据指示转录失调可促进如亨廷顿氏病(Huntington's disease)、脊髓性肌萎缩、肌萎缩性侧索硬化症以及缺血的某些神经退化性病症的分子致病机制。Langley,B.,Gensert,J.M.,Beal,M.F.,Ratan,R.R.《重塑染色质和中枢神经系统中的应激抵抗：作为新颖且广泛有效的神经保护性药剂的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(Remodeling chromatin and stress resistance in the central nervous system:histone deacetylase inhibitors as novel and broadly effective neuroprotective agents)》.《中枢神经系统神经病症当前药物靶标(Curr Drug Targets CNS Neurol Disord)》,4,41
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50,(2005)。近期综述已概述异常组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)活性可表示促进神经退化的共同潜在机制的证据。此外，使用抑郁症的小鼠模型，Nestler最近强调组蛋白脱乙酰化抑制剂(HDAC5)在抑郁症中的治疗潜能。Tsankova,N.M.,Berton,O.,Renthal,W.,Kumar,A.,Neve,R.L.,Nestler,E.J.《抑郁症小鼠模型中的持续海马染色质调控和抗抑郁作用(Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant action)》.《自然：神经科学(Nat Neurosci)》,9,519
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525,(2006)。
[0004]存在18种已知的人类组蛋白脱乙酰酶，基于其附属域的结构将其分成四种类别。I类包括HDAC1、HDAC2、HDAC3以及HDAC8且与酵母RPD3具有同源性。HDAC4、HDAC5、HDAC7以及HDAC9属于IIa类且与酵母具有同源性。HDAC6和HDAC10含有两个催化位点且将其分类为IIb类。III类(长寿蛋白(sirtuin))包括SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6以及SIRT7。HDAC11为HDAC家族的另一最近所鉴别的成员且具有处于其催化中心的保守残基，所述保守残基通过I类和II类脱乙酰酶两者共用且有时置于IV类中。
[0005]相反，HDAC已展示为长期记忆过程的强大负调控剂。非特异性HDAC抑制剂增强突触可塑性以及长期记忆(Levenson等人,2004,《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》279:40545
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40559；Lattal等人,2007,《行为神经科学(Behav Neurosci)》121:1125
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1131；Vecsey等人,2007,《神经科学杂志(J.Neurosci)》27:6128；Bredy,2008,《学习与记忆(Learn Mem)》15:
460
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467；Guan等人,2009,《自然(Nature)》459:55
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60；Malvaez等人,2010,《生物精神病学(Biol.Psychiatry)》67:36
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43；Roozendaal等人,2010,《神经科学杂志》30:5037
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5046)。举例来说，HDAC抑制可将不引起长期记忆的学习事件转化成导致显著长期记忆的学习事件(Stefanko等人,2009,《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》106:9447
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9452)。此外，HDAC抑制还可生成长期记忆形式，所述长期记忆形式持续超出处于正常记忆失效的点。HDAC抑制剂已展示改善阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)的基因模型中的认知缺失(Fischer等人,2007,《自然》447:178
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182；Kilgore等人,2010,《神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)》35:870
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880)。这些论证表明经由HDAC抑制调节记忆对许多记忆和认知病症具有相当大的治疗潜能。
[0006]目前，已在两个近期研究中探索个别HDAC于长期记忆中的作用。Kilgore等人,2010,《神经精神药理学》35:870
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880揭露非特异性HDAC抑制剂(如丁酸钠)抑制I类HDAC(HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8)，对IIa类HDAC家族成员(HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC9)具有极小影响。这表明抑制I类HDAC增强许多研究中所观察到的认知可为至关重要的。实际上，HDAC2而非HDAC1的前脑和神经元特异性过度表达降低了树突棘密度、突触密度、突触可塑性以及记忆形成(Guan等人,2009,《自然》,459:55
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60)。相反，HDAC2基因敲除型小鼠在神经元中展现出增加的突触密度、增加的突触可塑性以及增加的树突状密度。这些HDAC2缺陷型小鼠还在一连串学习行为模范中展现出增强的学习和记忆。这一作用证明HDAC2为突触发生和突触可塑性的关键调控剂。另外，Guan等人展示用SAHA(HDAC 1、2、3、6、8抑制剂)慢性治疗小鼠再现了HDAC2缺陷型小鼠中所见的效果且回避了HDAC2过度表达型小鼠的认知障碍。
[0007]抑制HDAC2(选择性地或与抑制其它I类HDAC组合)为有吸引力的治疗靶标。这类抑制具有用于增强认知和经由增加神经元细胞群中的突触和树突状本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基或噻吩基；X为(CR
a
R
b
)
t
、O或NR5；q为0、1或2；t为1、2或3；R1为苯基或杂芳基，其中的每一个任选地经选自R
c
的1到3个基团取代；R2为卤基、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基或OH；R3为氢或卤基；R4在环A为苯基时为卤基且R4在环A为噻吩基时为氢；R5为氢、(C1‑
C4)烷基或(C1‑
C4)烷基O(C1‑
C4)烷基；R
a
和R
b
各自独立地为氢、(C1‑
C4)烷基、卤基(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基或卤基；以及R
c
为卤基、(C1‑
C4)烷基、卤基(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、卤基(C1‑
C4)烷氧基、(C1‑
C4)烷基O(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷基NH(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷基N((C1‑
C4)烷基)2、
‑
(C1‑
C4)烷基杂芳基或
‑
(C1‑
C4)烷基杂环基，其中所述杂芳基和所述杂环基各自任选地且独立地经选自(C1‑
C4)烷基、卤基(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基以及卤基的1到3个基团取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II或IIa：或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式III或IIIa：
或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IV或IVa：或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3为卤基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3为氟基。7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3为氢。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R4为氟基。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中X为(CR
a
R
b
)
t
。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R
a
为氢、(C1‑
C4)烷基或卤基；且R
b
为氢或卤基。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R
a
为氢、甲基或氟基；且R
b
为氢或氟基。12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R
a
为氢且R
b
为卤基。13.根据权利要求12所述的化合物，其中R
b
为氟基。14.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R
a
为卤基且R
b
为卤基。15.根据权利要求14所述的化合物，其中R
a
和R
b
各自为氟基。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中t为1或2。17.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式V或Va：
或其药学上可接受的盐。18.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式VI或VIa：或其药学上可接受的盐。19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R1为任选地经选自R
c
的1到2个基团取代的杂芳基。20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R1为嘧啶基、吡啶基、咪唑并吡啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基或噻二唑基，其中的每一个任选地经选自R
c
的1到2个基团取代。21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R
c
...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：奥克梅斯公司，
类型：发明
国别省市：