具有双环核部分的新型LXR调节剂制造技术

本发明专利技术涉及包含磺酰基部分的双环化合物(例如吲哚)，其结合至肝X受体(LXRα和/或LXRβ)并且优选用作LXR的反向激动剂。β)并且优选用作LXR的反向激动剂。β)并且优选用作LXR的反向激动剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有双环核部分的新型LXR调节剂


[0001]本专利技术涉及作为肝X受体(LXR)调节剂的新型化合物，并且涉及包含其的药物组合物。本专利技术进一步涉及所述化合物在预防和/或治疗与肝X受体的调节相关的疾病中的用途。

技术介绍

[0002]肝X受体LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)为核受体蛋白超家族的成员。两种受体均与类视黄素X受体(RXRα、β或γ)形成异二聚体复合物，并且结合至位于LXR应答基因的启动子区域中的LXR应答元件(例如DR4型元件)。两种受体均为通过结合配体(例如氧甾醇或胆固醇生物合成途径的中间体(例如链甾醇))而在生理学上调节的转录因子。在不存在配体的情况下，认为LXR
‑
RXR异二聚体仍然结合至与例如NCOR1等辅阻遏物(co
‑
repressors)复合的DR4型元件，导致相应的靶基因的抑制。在结合激动剂配体(内源性配体，例如之前提及的氧甾醇或类固醇中间体；或者合成的药理学配体)时，异二聚体复合物的构象改变，导致辅阻遏物蛋白的释放并且导致例如NCOA1(SRC1)等辅激活物蛋白(coactivator proteins)的募集，导致各靶基因的转录刺激。虽然LXRβ在大多数组织中表达，但是LXRα在肝脏、肠、脂肪组织的细胞和巨噬细胞中更有选择性地表达。LXRα和LXRβ在mRNA或蛋白质水平的相对表达可能在同一物种中的不同组织之间或者在给定组织中在不同物种之间变化。LXR通过例如巨噬细胞中的ABCA1和ABCG1以及肝脏和肠中的ABCG5和ABCG8等靶基因的转录控制来控制反向胆固醇转运，即将组织结合的外周胆固醇动员至HDL中并且由此进入胆汁和粪便中。这解释了LXR激动剂在饮食LDLR
‑
KO小鼠模型中的抗动脉粥样硬化活性。然而，LXR还控制参与脂肪生成的基因(例如Srebp1c、Scd1、Fasn)的转录，其解释了在用LXR激动剂长期治疗之后观察到的肝脂肪变性。
[0003]认为肝脂肪变性易患性是开发用于动脉粥样硬化治疗的非选择性LXR激动剂的主要障碍。
[0004]非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)被认为是肝脏中的代谢综合征的表现并且NAFLD在世界范围内已经达到流行趋势(Estes等人，Hepatology 2018；67:123；Estes等人，J.Hepatol.2018；69:896)。NAFLD的病状范围为从良性及可逆性的脂肪变性至脂肪性肝炎(非酒精性脂肪性肝炎，NASH)，其可以向纤维化、硬化发展并且潜在地进一步向肝细胞癌发生发展。典型地，采用两步模型来描述NAFLD向NASH的进展，其中肝脂肪变性作为对引起炎症和肝损伤的二级信号(外源性或内源性)敏感的初始第一步骤(Day等人，Gastroenterology 1998；114:842)。当今，从良性NAFLD向更具侵略性状态的NASH的转化被视为多因素的，其中遗传、环境、生活方式和营养影响在不同的个体设定中起不同的作用。独立于该疾病的病因，因为例如肝硬化、肝细胞癌或其它形式的肝相关模态等不利的后遗症，对阻止NAFLD的进展存在非常强的未满足的医学需要。
[0005]LXR表达水平与NAFLD的状态紧密相关。值得注意地，显示LXR表达与NAFLD患者体内的脂肪沉积的程度、以及肝脏炎症和纤维化相关(Ahn等人，Dig.Dis.Sci.2014；59:
2975)。此外，血清和肝脏链甾醇水平在患有NASH的患者中增加，但是在患有单纯肝脂肪变性的人群中不增加。已经将链甾醇表征为有效的内源性LXR激动剂(Yang等人，J.Biol.Chem.2006；281:27816)。鉴于通常已知涉及LXR作为肝脂质生成和脂质代谢的主调节剂，和LXR表达水平与脂肪肝疾病的阶段的前述关联，因此，NAFLD/NASH患者可以受益于通过阻断LXR的活性的小分子拮抗剂或反向激动剂来阻断在这些患者的肝脏中增加的LXR活性。在此过程中，需要注意，此类LXR拮抗剂或反向激动剂不干扰周围组织或巨噬细胞中的LXR，以避免扰乱这些组织或细胞中由LXR支配的抗动脉粥样硬化反向胆固醇转运。
[0006]某些出版物(例如Peet等人，Cell 1998；93:693和Schultz等人，Genes Dev.2000；14:2831)已经强调了LXRα的作用，特别是用于刺激脂质生成并且因此在肝脏中建立NAFLD。它们指出，主要由LXRα负责肝脂肪变性，因此LXRα特异性拮抗剂或反向激动剂可能足以或可期望恰好治疗肝脂肪变性。然而，仅通过将LXRα、LXRβ或双敲除与野生型小鼠关于它们在进行高脂肪饮食时发生脂肪变性的敏感性进行比较来产生这些数据。它们无法解释与鼠类肝脏相比的人类中LXRα和LXRβ的相对表达水平的主要差异。然而，LXRα为啮齿动物肝脏中的主要LXR亚型，与LXRα相比，LXRβ在人类肝脏中表达为大致相同的水平(甚至更高的水平)(来自Unigene或其它表达数据库的数据)。这通过在人类I期临床研究中测试LXRβ选择性激动剂来例示(Kirchgessner等人，Cell Metab.2016；24:223)，所述LXRβ选择性激动剂导致诱导强的肝脂肪变性，但显示其不激活人LXRα。
[0007]因此，可以假定应当期望设计用于治疗NAFLD或NASH的LXR调节剂对于特定的LXR亚型没有强的偏好。如果此类化合物的药物动力学曲线明确地确保充分的肝暴露和驻留时间，以覆盖临床使用中的两种LXR，则可以允许一定程度的LXR亚型选择性。
[0008]总之，例如NAFLD或NASH等疾病的治疗将需要以肝选择性方式阻断LXR的LXR调节剂，并且这可以通过必须构建至此类LXR调节剂中的亲肝性药物代谢动力学和组织分布特性来实现。
[0009]在迄今为止研究的所有主要细胞类型中通过LXR来发挥对脂质生成的主要控制。癌细胞也高度取决于重新脂质生成，因此Flaveny等人在癌细胞中和在动物癌症模型中测试了LXR反向激动剂工具化合物SR9243(Cancer Cell2015；28:42)。它们显示SR9243通常抑制脂质生成连同瓦尔堡糖酵解效应(Warburg glycolysis effect)，并且该分子效应导致体内细胞凋亡并且减慢肿瘤生长。
[0010]现有技术
[0011]Zuercher等人描述结构上不相关的叔磺酰胺GSK2033为第一种有效的细胞活性LXR拮抗剂(J.Med.Chem.2010；53:3412)。随后，报道了该化合物显示明显程度的混杂性(promiscuity)，靶向多个其它核受体(Griffett&Burris,Biochem.Biophys.Res.Commun.2016；479:424)。据称，GSK2033在大鼠和人类肝微粒体分析中显示快速的清除(Cl
int
&gt;1.0mL/min/mg蛋白质)并且GSK2033的这种快速的肝代谢阻碍了其在体内的使用。因此，GSK2033是仅在细胞研究中对LXR有用的化学探针。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由式(I)表示的化合物，其甘氨酸缀合物、牛磺酸缀合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、N
‑
氧化物、溶剂化物、前药及药学上可接受的盐：其中为环化的5至6元环，其形成6元芳基或包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中该环是未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、C1‑6‑
烷基、氧代基、C0‑6‑
亚烷基
‑
OR
11
、C0‑6‑
亚烷基
‑
(3至6元环烷基)、C0‑6‑
亚烷基
‑
(3至6元杂环烷基)、C0‑6‑
亚烷基
‑
S(O)
n
R
11
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
11
S(O)2R
11
、C0‑6‑
亚烷基
‑
S(O)2NR
11
R
12
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
11
S(O)2NR
11
R
12
、C0‑6‑
亚烷基
‑
CO2R
11
、O
‑
C1‑6‑
亚烷基
‑
CO2R
11
、C0‑6‑
亚烷基
‑
O
‑
COR
11
、C0‑6‑
亚烷基
‑
CONR
11
R
12
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
11
‑
COR
11
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
11
‑
CONR
11
R
12
、C0‑6‑
亚烷基
‑
O
‑
CONR
11
R
12
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
11
‑
CO2R
11
和C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
11
R
12
，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2‑
C1‑4‑
烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1‑4‑
烷基、卤代
‑
C1‑4‑
烷基、O
‑
C1‑4‑
烷基和O
‑
卤代
‑
C1‑4‑
烷基；和其中任选地，所述芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和其中该新形成的环是未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1‑4‑
烷基、卤代
‑
C1‑4‑
烷基、3至6元环烷基、卤代
‑
(3至6元环烷基)、3至6元杂环烷基、卤代
‑
(3至6元杂环烷基)、OH、氧代基、CO2H、CO2‑
C1‑4‑
烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、O
‑
C1‑4‑
烷基和O
‑
卤代
‑
C1‑4‑
烷基；选自由以下组成的组：3至10元环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至10元杂环烷基，6至14元芳基和包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至14元杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1‑4‑
烷基、C0‑6‑
亚烷基
‑
OR
21
、C0‑6‑
亚烷基
‑
(3至6元环烷基)、C0‑6‑
亚烷基
‑
(3至6元杂环烷基)、C0‑6‑
亚烷基
‑
S(O)
n
R
21
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
21
S(O)2R
21
、C0‑6‑
亚烷基
‑
S(O)2NR
21
R
22
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
21
S(O)2NR
21
R
22
、C0‑6‑
亚烷基
‑
CO2R
21
、O
‑
C1‑6‑
亚烷基
‑
CO2R
21
、C0‑6‑
亚烷基
‑
O
‑
COR
21
、C0‑6‑
亚烷基
‑
CONR
21
R
22
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
21
‑
COR
21
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
21
‑
CONR
21
R
22
、C0‑6‑
亚烷基
‑
O
‑
CONR
21
R
22
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
21
‑
CO2R
21
和C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
21
R
22
，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2‑
C1‑4‑
烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1‑4‑
烷基、卤代
‑
C1‑4‑
烷基、O
‑
C1‑4‑
烷基和O
‑
卤代
‑
C1‑4‑
烷基，并且其中任选地，所述芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3
个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2‑
C1‑4‑
烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1‑4‑
烷基、卤代
‑
C1‑4‑
烷基、O
‑
C1‑4‑
烷基和O
‑
卤代
‑
C1‑4‑
烷基，并且其中任选地，所述环烷基或杂环烷基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至6元不饱和环，其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2‑
C1‑4‑
烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1‑4‑
烷基、卤代
‑
C1‑4‑
烷基、O
‑
C1‑4‑
烷基和O
‑
卤代
‑
C1‑4‑
烷基；选自由以下组成的组：6元或10元芳基和包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1‑4‑
烷基、C0‑6‑
亚烷基
‑
OR
31
、C0‑6‑
亚烷基
‑
(3至6元环烷基)、C0‑6‑
亚烷基
‑
(3至6元杂环烷基)、C0‑6‑
亚烷基
‑
(6元芳基)、C0‑6‑
亚烷基
‑
(5至6元杂芳基)、C0‑6‑
亚烷基
‑
S(O)
n
R
31
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
31
S(O)2R
31
、C0‑6‑
亚烷基
‑
S(O)2NR
31
R
32
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
31
S(O)2NR
31
R
32
、C0‑6‑
亚烷基
‑
CO2R
31
、O
‑
C1‑6‑
亚烷基
‑
CO2R
31
、C0‑6‑
亚烷基
‑
O
‑
COR
31
、C0‑6‑
亚烷基
‑
CONR
31
R
32
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
31
‑
COR
31
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
31
‑
CONR
31
R
32
、C0‑6‑
亚烷基
‑
O
‑
CONR
31
R
32
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
31
‑
CO2R
31
和C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
31
R
32
，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2‑
C1‑4‑
烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1‑4‑
烷基、卤代
‑
C1‑4‑
烷基、O
‑
C1‑4‑
烷基和O
‑
卤代
‑
C1‑4‑
烷基；并且其中任选地，所述芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2‑
C1‑4‑
烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1‑4‑
烷基、卤代
‑
C1‑4‑
烷基、O
‑
C1‑4‑
烷基和O
‑
卤代
‑
C1‑4‑
烷基；选自由以下组成的组：3至10元环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至10元杂环烷基，6至14元芳基和包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至14元杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1‑4‑
烷基、C0‑6‑
亚烷基
‑
OR
21
、C0‑6‑
亚烷基
‑
(3至6元环烷基)、C0‑6‑
亚烷基
‑
(3至6元杂环烷基)、C0‑6‑
亚烷基
‑
S(O)
n
R
21
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
21
S(O)2R
21
、C0‑6‑
亚烷基
‑
S(O)2NR
21
R
22
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
21
S(O)2NR
21
R
22
、C0‑6‑
亚烷基
‑
CR
41
(＝N
‑
OR
41
)、C0‑6‑
亚烷基
‑
CO2R
21
、O
‑
C1‑6‑
亚烷基
‑
CO2R
21
、C0‑6‑
亚烷基
‑
O
‑
COR
21
、C0‑6‑
亚烷基
‑
CONR
21
R
22
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
21
‑
COR
21
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
21
‑
CONR
21
R
22
、C0‑6‑
亚烷基
‑
O
‑
CONR
21
R
22
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
21
‑
CO2R
21
和C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
21
R
22
，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2‑
C1‑4‑
烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、CO
‑
OC1‑4‑
烷基、C1‑4‑
烷基、卤代
‑
C1‑4‑
烷基、O
‑
C1‑4‑
烷基和O
‑
卤代
‑
C1‑4‑
烷基；并且其中任选地，所述芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2‑
C1‑4‑
烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1‑4‑
烷基、卤代
‑
C1‑4‑
烷基、O
‑
C1‑4‑
烷基和O
‑
卤代
‑
C1‑4‑
烷基；并且其中任选地，所述环烷基或杂环烷基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至6元不饱和环，其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2‑
C1‑4‑
烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1‑4‑
烷基、卤代
‑
C1‑4‑
烷基、O
‑
C1‑4‑
烷基和O
‑
卤代
‑
C1‑4‑
烷基；其中在相对于朝向的连接的1,2
‑
取向上具有来自上文的取代基，或者在1,2
‑
取向上具有环化的额外的环；L选自由以下组成的组：键、C1‑6‑
亚烷基、C2‑6‑
亚烯基、C2‑6‑
亚炔基、3至10元亚环烷基、包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3至10元亚杂环烷基、6元或10元亚芳基和包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10元亚杂芳基，其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基是未取代的或者被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1‑4‑
烷基、C0‑6‑
亚烷基
‑
OR
41
、C0‑6‑
亚烷基
‑
(3至6元环烷基)、C0‑6‑
亚烷基
‑
(3至6元杂环烷基)、C0‑6‑
亚烷基
‑
S(O)
n
R
41
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
41
S(O)2R
41
、C0‑6‑
亚烷基
‑
S(O)2NR
41
R
42
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
41
S(O)2NR
41
R
42
、C0‑6‑
亚烷基
‑
CO2R
41
、O
‑
C1‑6‑
亚烷基
‑
CO2R
41
、C0‑6‑
亚烷基
‑
O
‑
COR
41
、C0‑6‑
亚烷基
‑
CONR
41
R
42
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
41
‑
COR
41
、C0‑6‑
亚烷基
‑
NR
41
‑
CONR
41
R
42
、C0‑6‑
亚...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：菲尼克斯FXR股份有限公司，
类型：发明
国别省市：