含有胺或(硫代)酰胺的LXR调节剂制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的衍生物，其结合至肝X受体(LXRα和/或LXRβ)并且优选用作LXR的反向激动剂。

LXR regulator containing amine or (thio) amide

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有胺或(硫代)酰胺的LXR调节剂
本专利技术涉及作为肝X受体(LXR)调节剂的新型化合物并且涉及包含其的药物组合物。本专利技术进一步涉及所述化合物在预防和/或治疗与肝X受体的调节相关的疾病中的用途。
技术介绍
肝X受体LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)为核受体蛋白超家族的成员。两种受体均与类视色素X受体(RXRα、β或γ)形成异二聚体复合物并且结合至位于LXR应答基因的启动子区中的LXR应答元件(例如DR4型元件)。两种受体均为通过胆固醇生物合成途径中的例如氧化固醇(oxysterol)等结合配体或例如去氢胆固醇(desmosterol)等中间体来在生理上调节的转录因子。在不存在配体的情况下，认为LXR-RXR异二聚体仍然结合至与例如NCOR1等辅阻遏物(co-repressors)复合的DR4型元件，导致相应的靶基因的抑制。在结合激动剂配体(内源性配体，例如之前提及的氧化固醇或类固醇中间体；或者合成的药理学配体)时，异二聚体复合物的构象改变，导致辅阻遏物蛋白的释放并且导致例如NCOA1(SRC1)等辅激活物蛋白(coactivatorproteins)的募集，导致各靶基因的转录刺激。虽然LXRβ在大多数组织中表达，但是LXRα在肝脏、肠、脂肪组织和巨噬细胞的细胞中更有选择性地表达。LXRα和LXRβ在mRNA或蛋白水平的相对表达可能在同一物种中的不同组织之间或者在给定组织中在不同物种之间变化。LXR通过例如巨噬细胞中的ABCA1和ABCG1以及肝脏和肠中的ABCG5和ABCG8等靶基因的转录控制来控制反向胆固醇转运，即将组织结合的外周胆固醇动员至HDL中并且由此进入胆汁和粪便中。这解释了LXR激动剂在饮食LDLR-KO小鼠模型中的抗动脉粥样硬化活性。然而，LXR还控制参与脂肪生成的基因(例如SREBF1、SCD、FASN、ACACA)的转录，其解释了在用LXR激动剂长期治疗之后观察到的肝脂肪变性。认为肝脂肪变性易患性是开发用于动脉粥样硬化治疗的非选择性LXR激动剂的主要障碍。非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)被认为是肝脏中的代谢综合征的表现并且NAFLD在世界范围内已经达到流行趋势(Marchesini等人，Curr.Opin.Lipidol.2005；16:421)。NAFLD的病状范围为从良性及可逆性的脂肪变性至脂肪性肝炎(非酒精性脂肪性肝炎，NASH)，其可以向纤维化、硬化发展并且潜在地进一步向肝细胞致癌作用发展。典型地，采用两步模型来描述NAFLD至NASH的进展，其中肝脂肪变性作为向导致炎症和肝损害的第二信号(外源性或内源性)敏化的起始第一步骤(Day等人，Gastroenterology1998；114:842)。值得注意的是，显示LXR表达与NAFLD患者中的脂肪沉积的程度以及肝脏炎症和纤维化相关(Ahn等人，Dig.Dis.Sci.2014；59:2975)。此外，血清和肝脏去氢胆固醇水平在患有NASH的患者中增加，但是在患有单纯肝脂肪变性的人群中不增加。去氢胆固醇已经表征为有效的内源性LXR激动剂(Yang等人，J.Biol.Chem.2006；281:27816)。因此，NAFLD/NASH患者可能受益于通过切断LXR活性的小分子拮抗剂或反向激动剂来阻断在这些患者的肝脏中观察到的增加的LXR活性。在此过程中，需要注意的是此类LXR拮抗剂或反向激动剂不干扰外周组织或巨噬细胞中的LXR，从而避免破坏这些组织或细胞中由LXR支配的抗动脉粥样硬化的反向胆固醇转运。某些出版物(例如Peet等人，Cell1998；93:693和Schultz等人，GenesDev.2000；14:2831)强调了LXRα的作用，特别是用于刺激脂肪生成，并且因此在肝脏中建立NAFLD。它们指出，主要是LXRα负责肝脂肪变性，因此LXRα特异性拮抗剂或反向激动剂可能足以或可期望恰好治疗肝脂肪变性。然而，仅通过将LXRα、LXRβ或双敲除与野生型小鼠在它们在进行高脂肪饮食时发生脂肪变性的易感性进行比较来产生这些数据。它们无法解释与鼠类肝脏相对的人类中LXRα和LXRβ的相对表达水平的主要差异。然而，LXRα为啮齿类动物肝脏中的主要的LXR亚型，与LXRα相比，LXRβ在人肝脏中表达为大致相同的水平(甚至更高的水平)。这通过在人类I期临床研究(Kirchgessner等人，CellMetab.2016；24:223)中测试LXRβ选择性激动剂来例示，所述LXRβ选择性激动剂导致诱导强的肝脂肪变性，但显示其不激活人LXRα。因此，可以假定应当期望设计用于治疗NAFLD或NASH的LXR调节剂对于特定的LXR亚型没有强的偏好。如果此类化合物的药物代谢动力学特性明确地确保充分的肝脏暴露和驻留时间从而覆盖临床使用中的两种LXR，则可以允许一定程度的LXR亚型选择性。总之，例如NAFLD或NASH等疾病的治疗将需要以肝选择性方式阻断LXR的LXR调节剂，并且这可以通过必须构建至此类LXR调节剂中的亲肝药物代谢动力学和组织分布性质来实现。现有技术Zuercher等人用叔磺酰胺(GSK2033)描述了第一种有效的细胞活性LXR拮抗剂(J.Med.Chem.2010；53:3412；检索报告中的D3)。随后，报道了该化合物显示明显程度的混杂性(promiscuity)，靶向多个其它核受体(Griffett&Burris,Biochem.Biophys.Res.Commun.2016；479:424)。所有有效的实例均具有MeSO2基团并且磺酰胺的SO2基团似乎是功效所必需的。如(A1)和(A2)中那样用羰基或亚甲基间隔子(spacer)替代来自磺酰胺部分的砜显著地降低LXR亲和力(pIC50<5.0)—未提及的是(A1)和(A2)与MeSO2基团的配对。声称GSK2033在大鼠和人肝微粒体试验中显示快速的清除(Clint>1.0mL/min/mg蛋白质)并且GSK2033的这种快速的肝代谢阻碍了其在体内的使用。因此，GSK2033仅在细胞研究中是用于LXR的有用的化学探针。WO2014/085453(检索报告中的D2)描述了除以上结构GSK2033以外的结构(A)的小分子LXR反向激动剂的制备，实施例9其中R1选自由以下基团组成的组：(卤代)烷基、环烷基、(卤代)烷氧基、卤基(halo)、CN、NO2、OR、SOqR、CO2R、CONR2、OCONR2、NRCONR2、-SO2烷基、-SO2NR-烷基、-SO2-芳基、-SO2NR-芳基、杂环基、杂环基-烷基、或N-和C-键合的四唑基；R选自H、(卤代)烷基、环烷基、环烷基-烷基、(杂)芳基、(杂)芳基-烷基、杂环基、或杂环基-烷基；n选自1至3并且q选自0至2；X选自N或CH；R2选自烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基-C(＝O)O-烷基、芳基-烷基-C(＝O)O-烷基、芳基-烷基-O-C(＝O)-烷基、(杂)芳基、(杂)芳基-烷基、杂环基、或杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由式(I)表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、前药和药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170718 EP 17001230.61.一种由式(I)表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、前药和药学上可接受的盐，



其中
R1、R2独立地选自H和C1-4-烷基，
其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R1和R2一起为3元至6元环烷基、或者含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至6元杂环烷基，
其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基；
或者R1与相邻的来自环C的残基形成5元至8元饱和或部分不饱和的环烷基、或者含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至8元饱和或部分不饱和的杂环烷基，
其中所述环烷基或所述杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R3、R4独立地选自H和C1-4-烷基，
其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R3和R4一起为3元至6元环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至6元杂环烷基，
其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R3与相邻的来自环B的残基形成5元至8元部分不饱和的环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至8元部分不饱和的杂环烷基，
其中所述环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R5、R6独立地选自H和C1-4-烷基，
其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R5和R6一起为氧代基、硫代基、3元至6元环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至6元杂环烷基，
其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R5与相邻的来自环A的残基形成5元至8元饱和或部分不饱和的环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至8元饱和或部分不饱和的杂环烷基，
其中所述环烷基或所述杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；

选自由以下基团组成的组：4元至10元环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的4元至10元杂环烷基、6元至14元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至14元杂芳基，
其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基为未取代的或者被1至6个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR51、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR51、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2R51、C0-6-亚烷基-S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-CO2R51、C0-6-亚烷基-O-COR51、C0-6-亚烷基-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-COR51、C0-6-亚烷基-NR51-CONR51R52、C0-6-亚烷基-O-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-CO2R51和C0-6-亚烷基-NR51R52，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地所述芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分不饱和环，
其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地所述环烷基或杂环烷基部分上的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至6元不饱和环，
其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；

选自由以下基团组成的组：6元或10元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基，
其中6元芳基和5元或6元杂芳基被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR61、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR61、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2R61、C0-6-亚烷基-S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-CO2R61、C0-6-亚烷基-O-COR61、C0-6-亚烷基-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-COR61、C0-6-亚烷基-NR61-CONR61R62、C0-6-亚烷基-O-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-CO2R61和C0-6-亚烷基-NR61R62，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地所述芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分不饱和环，
其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中所述10元芳基或7元至10元杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR61、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR61、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2R61、C0-6-亚烷基-S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-CO2R61、C0-6-亚烷基-O-COR61、C0-6-亚烷基-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-COR61、C0-6-亚烷基-NR61-CONR61R62、C0-6-亚烷基-O-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-CO2R61和C0-6-亚烷基-NR61R62，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且
其中任选地所述芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分不饱和环，
其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；

选自由以下基团组成的组：5元至10元环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的4元至10元杂环烷基、6元或10元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基，
其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR71、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR71、C0-6-亚烷基-NR71S(O)2R71、C0-6-亚烷基-S(O)2NR71R72、C0-6-亚烷基-NR71S(O)2NR71R72、C0-6-亚烷基-CO2R71、C0-6-亚烷基-O-COR71、C0-6-亚烷基-CONR71R72、C0-6-亚烷基-NR71-COR71、C0-6-亚烷基-NR71-CONR71R72、C0-6-亚烷基-O-CONR71R72、C0-6-亚烷基-NR71-CO2R71、C0-6-亚烷基-NR71R72，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地所述芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分不饱和环，
其中该额外的环任选地被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；其中环C上的残基-CR1R2-相对于朝向环D的连接至少以一个1,4-取向连接；

选自由以下基团组成的组：6元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基，
其中芳基和杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR81、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR81、C0-6-亚烷基-NR81S(O)2R81、C0-6-亚烷基-S(O)2NR81R82、C0-6-亚烷基-NR81S(O)2NR81R82、C0-6-亚烷基-CO2R81、C0-6-亚烷基-O-COR81、C0-6-亚烷基-CONR81R82、C0-6-亚烷基-NR81-COR81、C0-6-亚烷基-NR81-CONR81R82、C0-6-亚烷基-O-CONR81R82、C0-6-亚烷基-NR81-CO2R81和C0-6-亚烷基-NR81R82，
其中烷基、亚烷基和环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且
其中任选地所述芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分不饱和环，
其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
其中环D上的残基X-Y-Z相对于朝向环C的连接以1,3-取向连接；
X选自键、C0-6-亚烷基-S(＝O)n-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)(＝O)-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)-、C0-6-亚烷基-O-、C0-6-亚烷基-NR91-、C0-6-亚烷基-S(＝O)2NR91-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)(＝O)-NR91-和C0-6-亚烷基-S(＝NR11)-NR91-；
Y选自C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基、C2-6-亚炔基、3元至8元亚环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至8元亚杂环烷基，
其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基或亚杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、NH(卤代-C1-4-烷基)和N(卤代-C1-4-烷基)2；
Z选自-CO2H、-CONH-CN、-CONHOH、-CONHOR90、-CONR90OH、-CONHS(＝O)2R90、-NR91CONHS(＝O)2R90、-CONHS(＝O)2NR91R92、-SO3H、-S(＝O)2NHCOR90、-NHS(＝O)2R90、-NR91S(＝O)2NHCOR90、-S(＝O)2NHR90、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(NR91R92)OH、-P(＝O)H(OH)、-B(OH)2、
R11选自H、CN、NO2、C1-4-烷基、C(＝O)-C1-4-烷基、C(＝O)-O-C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C(＝O)-卤代-C1-4-烷基和C(＝O)-O-卤代-C1-4-烷基；
R51、R52、R61、R62、R71、R72、R81、R82独立地选自H和C1-4-烷基，
其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、O-C1-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·盖格，M·伯克尔，E·汉布鲁克，U·多伊施勒，C·克里莫瑟，
申请(专利权)人：菲尼克斯FXR股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE