一种枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法，具有以下步骤：①由雷尼替丁碱与枸橼酸铋在80～100℃的温度下反应得到枸橼酸铋雷尼替丁溶液；②将步骤①得到的枸橼酸铋雷尼替丁溶液冷却至50～70℃，加入药用活性炭保温脱色；③过滤，将滤液滴加到预先处理的无水乙醇中，控制温度，搅拌结晶；④离心过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后真空干燥，粉碎，得到枸橼酸铋雷尼替丁粉末；上述步骤③中所述预先处理的无水乙醇是指预先用分子筛对市售的无水乙醇进行处理。本发明专利技术的方法利用分子筛对无水乙醇进行处理，可以大大提高无水乙醇的纯度，从而大大降低无水乙醇中的杂质含量，进而可以大大降低枸橼酸铋雷尼替丁中最大单杂Ⅰ和总杂的含量。

A preparation method of ranitidine bismuth citrate

The invention discloses a preparation method of ranitidine bismuth citrate, which has the following steps: \u2460 reacting ranitidine base and bismuth citrate at 80-100 \u2103 to obtain ranitidine bismuth citrate solution; \u2461 cooling the ranitidine bismuth citrate solution obtained in step \u2460 to 50-70 \u2103, adding medicinal active carbon for heat preservation and decolorization; \u2462 filtering, adding filtrate to pretreatment In the anhydrous ethanol of, control the temperature, stir and crystallize; \u2463 centrifugally filter, wash the filter cake with anhydrous ethanol, vacuum dry and crush it to get the ranitidine bismuth citrate powder; the pretreated anhydrous ethanol in step \u2462 above refers to the pretreated anhydrous ethanol on the market with molecular sieve in advance. The method of the invention uses molecular sieve to treat anhydrous ethanol, which can greatly improve the purity of anhydrous ethanol, thus greatly reducing the impurity content in anhydrous ethanol, thereby greatly reducing the content of the largest single impurity I and the total impurity in ranitidine bismuth citrate.

【技术实现步骤摘要】
一种枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法
本专利技术属于药物制备
，具体涉及一种枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法。
技术介绍
枸橼酸铋雷尼替丁是由雷尼替丁和枸橼酸铋反应得到的一种盐。主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、食管溃疡等，疗效优于盐酸雷尼替丁和铋盐单独使用。根据《中国药典》（2010年版）的规定，枸橼酸铋雷尼替丁中的最大单杂含量要求在1.0%以下，总杂含量要求在2.0%以下。中国专利文献CN103896888A利用钠盐对无水乙醇进行处理，从而实现将最大单杂含量控制在0.5%以下。但是该处理方法会导致最终产品中残留亚硫酸钠，从而影响药品质量。中国专利文献CN107382921A利用还原性气体对无水乙醇进行处理，同样实现将最大单杂的含量控制在0.5%以下。但是该处理方法对环境不利。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述问题，提供一种不仅能够有效控制最大单杂Ⅰ和总杂含量，而且不会残留亚硫酸钠，且对环境友好的枸橼酸铋雷尼替丁制备方法。实现本专利技术上述目的的技术方案是：一种枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法，具有以下步骤：①由雷尼替丁碱与枸橼酸铋在80～100℃的温度下反应得到枸橼酸铋雷尼替丁溶液；②将步骤①得到的枸橼酸铋雷尼替丁溶液冷却至50～70℃，加入药用活性炭保温脱色；③过滤，将滤液滴加到预先处理的无水乙醇中，控制温度，搅拌结晶；④离心过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后真空干燥，粉碎，得到枸橼酸铋雷尼替丁粉末。上述步骤③中所述预先处理的无水乙醇是指预先用分子筛对市售的无水乙醇进行处理。所述分子筛为3A分子筛、4A分子筛或者5A分子筛；优选为4A分子筛。这是因为申请人经过大量试验惊奇地发现，利用分子筛对无水乙醇处理能够得到高纯度的无水乙醇，从而能够进一步降低枸橼酸铋雷尼替丁中最大单杂和总杂的含量。上述步骤③中所述的控制温度是指控制结晶温度在35～15℃缓慢降低。所述缓慢降温的速率为-4℃/h～-6℃/h。这是因为申请人经过大量试验惊奇地发现：缓慢降温结晶方式相比于恒温结晶能够进一步降低最大单杂和总杂的含量，而且不会影响产品的形态，也即仍然可以得到不结块的产品粉末。本专利技术具有的积极效果：（1）本专利技术的方法利用分子筛对无水乙醇进行处理，可以大大提高无水乙醇的纯度，从而大大降低无水乙醇中的杂质含量，进而可以大大降低枸橼酸铋雷尼替丁中最大单杂Ⅰ和总杂的含量，尤其是分子筛具有可再生性，不仅生产成本较低，而且对环境基本无污染。（2）本专利技术的方法采用缓慢降温结晶的方式，相比于恒温结晶能够进一步降低枸橼酸铋雷尼替丁中最大单杂Ⅰ和总杂的含量，而且微观下呈现更完美的晶形，宏观上仍然能够得到不结块的粉末。（3）本专利技术的方法能够将最大单杂Ⅰ含量降至0.4%以下，总杂含量降至0.9%以下。具体实施方式（实施例1）本实施例的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法具有以下步骤：①将60g雷尼替丁碱与43.3g枸橼酸铋加入到100g的水中，搅拌下升温至90℃并保温反应30min，得到枸橼酸铋雷尼替丁溶液。②将步骤①得到的枸橼酸铋雷尼替丁溶液冷却至60℃，加入3g药用活性炭并保温脱色30min。③过滤，将滤液滴加到1333.3g预先处理的无水乙醇中，随后先在35℃的温度下搅拌结晶，并以-5℃/h的降温速度缓慢降温至15℃。上述预先处理的无水乙醇是将市售工业用无水乙醇用4A分子筛纯化。④离心过滤，滤饼用无水乙醇洗涤2～3次后，真空干燥，粉碎，得到68.6g类白色无结块粉末，收率为87.3%。经过HPLC检测，雷尼替丁含量为41.2%，铋含量为29.5%，最大单杂Ⅰ含量0.33%，总杂含量为0.76%。（对比例1～对比例5）各对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于结晶温度，具体见表1。表1实施例1对比例1对比例2对比例3对比例4对比例5结晶温度35℃～15℃35℃恒温30℃恒温25℃恒温20℃恒温15℃恒温枸橼酸铋雷尼替丁68.6g63.2g63.5g64.7g65.2g66.8g收率87.3%80.4%80.8%82.3%82.9%85.1%雷尼替丁含量41.2%37.9%38.1%38.8%39.2%40.1%铋含量29.5%27.2%27.3%27.8%28.1%28.8%最大单杂Ⅰ含量0.33%0.96%0.85%0.76%0.51%0.43%总杂含量0.76%1.66%1.52%1.26%1.02%0.95%（对比例6～对比例7）各对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于分子筛，具体见表2。表2实施例1对比例6对比例7分子筛4A分子筛3A分子筛5A分子筛枸橼酸铋雷尼替丁68.6g66.5g64.1g收率87.3%85.6%81.5%雷尼替丁含量41.2%39.9%38.5%铋含量29.5%28.6%27.6%最大单杂Ⅰ含量0.33%0.40%0.60%总杂含量0.76%0.95%1.02%本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法，具有以下步骤：/n①由雷尼替丁碱与枸橼酸铋在80～100℃的温度下反应得到枸橼酸铋雷尼替丁溶液；/n②将步骤①得到的枸橼酸铋雷尼替丁溶液冷却至50～70℃，加入药用活性炭保温脱色；/n③过滤，将滤液滴加到预先处理的无水乙醇中，控制温度，搅拌结晶；/n④离心过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后真空干燥，粉碎，得到枸橼酸铋雷尼替丁粉末；/n上述步骤③中所述预先处理的无水乙醇是指预先用分子筛对市售的无水乙醇进行处理。/n

【技术特征摘要】
1.一种枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法，具有以下步骤：
①由雷尼替丁碱与枸橼酸铋在80～100℃的温度下反应得到枸橼酸铋雷尼替丁溶液；
②将步骤①得到的枸橼酸铋雷尼替丁溶液冷却至50～70℃，加入药用活性炭保温脱色；
③过滤，将滤液滴加到预先处理的无水乙醇中，控制温度，搅拌结晶；
④离心过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后真空干燥，粉碎，得到枸橼酸铋雷尼替丁粉末；
上述步骤③中所述预先处理的无水乙醇是指预先用分子筛对市售的无水乙醇进行处理。


2.根据权利要求1所述的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法，其特征在于：所述分子筛为3...

【专利技术属性】
技术研发人员：马斌，吴燕枫，樊榕，
申请(专利权)人：常州兰陵制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32