一种含盐酸文拉法辛的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种含盐酸文拉法辛药物组合物,该组合物由含有盐酸文拉法辛的药物片芯和带有释放孔的半透性薄膜包衣构成，通过调整盐酸文拉法辛、填充剂以及渗透压调节剂甘露醇用量配比，利用包衣溶液分步配置方法制备盐酸文拉法辛缓释片，即有效解决了盐酸文拉法辛缓释片批间内各时间检测点的溶出差异较大，难以有效保证批间内产品溶出曲线的一致性的技术难题，而且大大缩短包衣溶液配置时间，有效提升了盐酸文拉法辛缓释片制备工艺的工艺顺畅性。此外，通过调整粘合剂溶液、盐酸文拉法辛缓释片含水量，既有效解决盐酸文拉法辛缓释片制备过程中容易粘筛技术难题，也有效解决了盐酸文拉法辛缓释片长期储存过程中溶出下降明显的技术难题。

【技术实现步骤摘要】
一种含盐酸文拉法辛的药物组合物
本专利技术涉及药物制剂领域，具体为一种含盐酸文拉法辛的药物组合物。
技术介绍
盐酸文拉法辛化学名称为(±)-1-[2-(N,N-二甲基氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇盐酸盐，分子式为C17H27NO2.HCl，结构式如下：盐酸文拉法辛为苯乙胺衍生物，它通过对去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制和多巴胺再摄取的弱抑制而发挥抗抑郁作用。FDA于1997年10月20日批准了惠氏的盐酸文拉法辛缓释胶囊(商品名：怡诺思、EffexorXR)上市。自盐酸文拉法辛获批上市，该品种成为惠氏核心产品，年销售额迅速攀上十亿美元大关，而且每年销售额的增长率都在两位数以上。然而，正如人们所知的，缓释制剂在药物释放的平稳性及可控性方面存在限制，难以形成稳定恒速释放，且药物释放受胃肠环境影响而不确定。此外，缓释制剂的药物释放通常在个体间差异很大，造成医生对患者用药掌握的困难，更严重的，有可能不能实现发挥疗效、降低副作用的药物缓释设计目的。渗透泵制剂是目前公认的一种控释制剂，它一般有药物、半透膜材料、渗透压活性物质和释药孔等组成，依靠渗透压而产生主动的释药动力，其释药机制与依赖于扩散和/或溶蚀等环境因素而限制药物释放的缓释制剂有本质的差异，有效克服了前述缓释制剂所存在的问题。其中，刘辉等通过对盐酸文拉法辛微孔型渗透泵缓释片进行研究发现，片芯中渗透压调节剂种类及其用量对于维持药物的持续释放产生直接的影响，氯化钠的渗透压调节效果明显高于低分子糖甘露醇，且使用量越少缓释片均衡释放效果越好【刘辉，盐酸文拉法辛微孔型渗透泵控释片的研究，2008年全国医院药学(药物安全性)学术会议论文集】。CN201010246252.4、CN201110311201.x和CN201210317323.6等专利技术也利用无机盐氯化钠作为片芯渗透压调节剂来解决了盐酸文拉法辛缓释制剂的稳定恒速释放技术问题，但上述现有技术所制备的盐酸文拉法辛缓释制剂仍存在以下缺点：1、产品批间内各时间检测点的溶出差异较大，难以有效保证批间内产品溶出曲线的一致性；2、工艺顺畅性差，不但包衣溶液容易堵枪导致盐酸文拉法辛缓释片包衣厚度不均匀，而且粘筛、粘冲现象严重，细粉率高导致可压性差，含量均匀度低；3、本专利技术人通过长期稳定性考察发现，盐酸文拉法缓释片的释放度明显下降，致使其生物利用度降低严重影响疗效；因此，开发一种能在大生产环境中顺畅生产的批间内溶出差异小、溶出释放稳定的盐酸文拉法辛缓释片，对于充分发挥盐酸文拉法幸缓释片的剂型优势，提高医生、患者使用的顺应性具有非常重要的意义。
技术实现思路
为了解决现有盐酸文拉法辛药缓控释制剂批间内溶出释放度差异较大、长期储存过程中溶出释放度下降明显，制备工艺顺畅性差等技术难题，本专利技术提供了一种盐酸文拉法辛缓释片，由盐酸文拉法辛的药物片芯和带有释放孔的半透性薄膜包衣构成，其中药物片芯含有盐酸文拉法辛、甘露醇、填充剂和粘合剂，以占片芯重量的重量百分比为：所述填充剂为微晶纤维素、蔗糖或乳糖；或所述填充剂为微晶纤维素与蔗糖、乳糖、糊精、可压性淀粉其中一种以上的混合物；所述填充剂优选为微晶纤维素；所述润湿剂为硬脂酸镁、二氧化硅或滑石粉中的一种或一种以上的混合物，优选硬脂酸镁。其中，所述药物片芯的组分配比优选为：其中，所述药物片芯的组分配比更优选为：其中，所述药物片芯的组分配比最优选为：其中，半透性薄膜包衣含有醋酸纤维素和聚乙二醇，以占包衣重量的重量百分比计：醋酸纤维素85％-95％聚乙二醇5％-15％其中，半透性薄膜包衣含有醋酸纤维素和聚乙二醇，以占包衣重量的重量百分比计优选为：醋酸纤维素90％-95％聚乙二醇5％-10％其中，半透性薄膜包衣含有醋酸纤维素和聚乙二醇，以占包衣重量的重量百分比计最优选为：醋酸纤维素90％聚乙二醇10％上述盐酸文拉法辛控释片制剂可通过包括以下步骤的方法制备：(1)制备片芯：取聚维酮加入到含有乙醇的水溶液中搅拌澄清后，加入经混合均匀的盐酸文拉法辛、甘露醇、填充剂混合物按照常规湿法制粒工艺进行制粒，再入润滑剂，混匀，压片，即得片芯；(2)包衣溶液配制：取处方量的醋酸纤维素、聚乙二醇加入到85％-95％丙酮溶液中，搅拌均匀成混悬溶液后，再加入余量的丙酮搅拌溶解得澄清包衣溶液，配置成丙酮：水＝86-97：3-14(w/w)，固含量为3-8％；(3)包衣：将步骤(1)所得的片芯用步骤(2)所得的包衣溶液进行包衣，干燥，即得包衣片；(4)打释放孔：在步骤(3)所得的包衣片上打孔，即得带有释放孔的盐酸文拉法辛缓释片。其中，步骤(1)所述乙醇浓度优选为20％-40％，更优选为20-30％，最优选为30％。其中，步骤(2)所述丙酮溶液浓度优化为85％-92％，更优选为89％-92％，最优选90％；步骤(2)所述固含量优选为4％-5％，最优选5％。其中，步骤(3)包衣增重优选为8.0-14％，更优选为9.0-12％，最优选为9.0-10％；所述包衣片含水量为1.8％-4.8％，优选为1.8％-4.0％，最优选为1.8％-3％。本专利技术所述的盐酸文拉法辛缓释片与现有技术相比，具备以下优势：1、本专利技术所制备的盐酸文拉法辛缓释片批间内的各时间检测点极差值及溶出差异RSD值均得到显著改善，有效解决了现有盐酸文拉法辛缓释片批间内各时间检测点的极差值以及溶出差异较大，难以有效保证批次内产品均衡释放的均一性。2、本专利技术所提供的缓释片包衣溶液配制方法不但有效解决GMP大生产条件下包衣溶液容易堵枪，而且明显缩短了搅拌时间，明显改善了盐酸文拉法辛缓释片的工艺顺畅性，而且还有效解决盐酸文拉法辛缓释片包衣厚度不均匀。3、本专利技术所制备的盐酸文拉法辛缓释片的溶出释放度稳定性得到明显改善，产品质量更有保障；4、本专利技术所制备的盐酸文拉法辛缓释片细粉率、可压性差以及含量均匀度得到显著改善。具体实施方式以下对本专利技术的具体实施方式进行详细说明，应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。其中，下述具体实施方式的包衣溶液的配制过程均在模拟GMP车间(温度18～26℃)的条件下用不锈钢桶配制。下述具体实施方式中所有样品所涉及的指标测定方法如下：本专利技术的释放度参照《中国药典》2015版第四部通则0512的高效液相色谱法测定：色谱条件用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C84.6×150mm3.5μm)；以乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(25:75)为流动相；流速为1.0ml/min；柱温为30℃；检测波长为225nm；理论板数按文拉法辛峰计算不低于2000。测定法取本品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含盐酸文拉法辛的药物组合物，由盐酸文拉法辛的药物片芯和带有释放孔的半透性薄膜包衣构成，其特征在于所述药物片芯含有盐酸文拉法辛、甘露醇、填充剂、聚维酮和润滑剂，所述药物片芯各组分配比为：/n

【技术特征摘要】
1.一种含盐酸文拉法辛的药物组合物，由盐酸文拉法辛的药物片芯和带有释放孔的半透性薄膜包衣构成，其特征在于所述药物片芯含有盐酸文拉法辛、甘露醇、填充剂、聚维酮和润滑剂，所述药物片芯各组分配比为：



所述半透性薄膜包衣含有醋酸纤维素、聚乙二醇，所述包衣各组分配比为：
醋酸纤维素85％-95％
聚乙二醇5％-15％。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素或乳糖，或微晶纤维素与蔗糖、乳糖、糊精、可压性淀粉其中一种以上的混合物，优选为微晶纤维素；所述润湿剂为硬脂酸镁、二氧化硅或滑石粉中的一种或一种以上的混合物，优选为硬脂酸镁。


3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物片芯各组分配比为：



所述包衣各组分配比为：
醋酸纤维素90％-95％
聚乙二醇5％-10％。


4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物片芯各组分配比为：



所述包衣各组分配比为：
醋酸纤维素90％
聚乙二醇10％。


5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物片芯各组分配比为：



所述包衣各组分配比为：
醋酸纤维素90％
聚乙二醇10％。


6.根据权利要求1-5所述的任意一项药...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯潇，严莉容，
申请(专利权)人：成都康弘药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51