一种盐酸二甲双胍缓释片组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种二甲双胍多单元缓释片组合物，属于药物制剂技术领域。一种盐酸二甲双胍多单元缓释片组合物，含有素丸丸芯、包衣层和填充剂，具体如下：所述素丸丸芯含有盐酸二甲双胍50.0份，含有D‑海藻糖13.2份，羟丙纤维素LF0.8份，所述包衣层含有D‑海藻糖19.0‑21.0份，乙基纤维素（Surelease®174）4.2‑6.2份，硬脂酸镁0.8份，所述填充剂含有微晶纤维素10.0份，所述份数为质量百分数，本发明专利技术提供了一种符合临床需求的盐酸二甲双胍多单元缓释片。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸二甲双胍缓释片组合物
本专利技术涉及一种二甲双胍多单元缓释片组合物，属于药物制剂

技术介绍
多单元型制剂的最终剂型有两种:一种是将分散的单元装入普通空心胶囊而成胶囊剂;另一种是将其压制成片剂。微丸片剂服用时可分割，临床用药更加灵活，成为研究热点。目前没有盐酸二甲双胍缓释微丸所制备的片剂上市。主要的技术障碍是：①压片过程易破坏微丸衣膜，造成压片前后释药曲线不一致；②压片过程中易发生分层，片重和药物含量均匀性不好；③压片过程中微丸相互碰撞融合，服用后无法在胃肠道快速崩解为单个微丸。导致压片前后释药曲线不一致。由于微丸制片难度较大，一般采用缓释微丸后胶囊填装方式来制备缓释制剂（如：201210568401.8、201810917835.1）。98814059.4采用颗粒与辅料粉末混合方式压片，解决了采用压片过程中易发生分层，片重和药物含量均匀性不好的技术难题，为实现微丸与空白辅料压片提供了参考。201310675929.X使用丙烯酸树脂类KollicoatSR30D包衣材料制备微丸，采用将缓释微丸与辅料混合的方式进行压片，采用微晶纤维素作为填充剂，降低压片时冲击力，实现了微丸压片缓释制剂的应用。而采用乙基纤维素缓释材料制备微丸包衣压片少有报道。乙基纤维素作为水不溶性高分子材料，是缓、控释包衣的常用聚合物，它具有无色、无味的特点，且价格较为低廉，为缓控释制剂的制备提供了很大的选择。相对于丙烯酸树脂类KollicoatSR30D包衣材料，乙基纤维素形成的衣膜物理性能较差，易于破裂，延展能力和抗压能力小，压片过程中常伴有衣膜的破裂而使得微丸失去缓控释性能。这进一步限制了乙基纤维素缓释微丸包衣压片技术发展。有研究者通过包衣增重，即增加衣膜厚度以克服不耐压问题，但效果较差。
技术实现思路
专利技术目的：改善乙基纤维素作为缓释微丸包衣材料的可压性，解决微丸在压片过程中容易破碎的弊端，提供一种安全稳定的盐酸二甲双胍多单元缓释片组合物。实验发现：素丸丸芯、微丸膜材的性能是微丸压片主要的影响因素。素丸丸芯内部的结构，对于微丸压片有明显影响，主要影响微丸的变形程度和密度增加程度，但对于片剂的释药行为影响不大。这对于优化微丸压片工艺，提高片剂的硬度，改善外观，保持微丸自身的释药规律很有帮助。微丸膜材必须有足够的弹性,使其在压缩过程中不发生破裂,才能保证微丸衣膜在压片过程中能够保持完好。实现微丸缓控释制剂的完整，保证药物稳定缓慢释放。本专利技术的技术方案是：一种盐酸二甲双胍多单元缓释片组合物，含有素丸丸芯、包衣层和填充剂，具体如下：所述素丸丸芯含有盐酸二甲双胍50.0份，含有D-海藻糖13.2份，羟丙纤维素LF0.8份，所述包衣层含有D-海藻糖19.0-21.0份，乙基纤维素（Surelease®174）4.2-6.2份，硬脂酸镁0.8份，所述填充剂含有微晶纤维素10.0份，所述份数为质量百分数。优选的，本专利技术所述盐酸二甲双胍多单元缓释片组合物，含有素丸丸芯、包衣层和填充剂，具体如下：所述素丸丸芯含有盐酸二甲双胍50.0份，含有D-海藻糖13.2份，羟丙纤维素LF0.8份，所述包衣层含有D-海藻糖19.8-20.5份，乙基纤维素Surelease®174（简称Surelease®174）4.8-5.5份，硬脂酸镁0.8份，所述填充剂含有微晶纤维素10.0份，所述份数为质量百分数。优选的，本专利技术所述盐酸二甲双胍多单元缓释片组合物，含有素丸丸芯、包衣层和填充剂，具体如下：所述素丸丸芯含有盐酸二甲双胍50.0份，含有D-海藻糖13.2份，羟丙纤维素LF0.8份，所述包衣层含有D-海藻糖20份，乙基纤维素（Surelease®174）5.2份，硬脂酸镁0.8份，所述填充剂含有微晶纤维素10.0份，所述份数为质量百分数。本专利技术技术方案中，所述D-海藻糖（D-(+)-Trehalosedihydrate，CAS号:6138-23-4），存在于霉菌、藻类、干酵母、麦角等中，也可由人工合成。其具有保存生物活力的特殊功能,能有效地保护细胞膜和蛋白质的结构。在制备素丸丸芯方面，D-海藻糖作为素丸的填充剂，当微丸包衣干燥时，D-海藻糖紧密地包住相邻的主药，形成一种在结构上与玻璃状的冰相类似的碳水化合物玻璃体，使其维持一定的空间结构。提高了素丸孔隙率，增加屈服压力，避免了在压片过程中，因丸芯形变差而导致的衣膜破裂。本专利技术技术方案中，所述乙基纤维素水分散体Surelease®174特点：一是固体含量很高，粘度较低；二是无增塑剂及氨味，用途更广；三是水分散性很好，能与水任一比例分散；四是成膜性和可塑性也较好，易成膜，包衣液中不需要再添加其他增塑剂；五是乙基纤维素Surelease®174包衣材料不具有太高的渗透性，盐酸二甲双胍是大剂量且水溶性非常好的药物，在做成缓释制剂时，选用此包衣膜材料避免出现、释放初期的突释现象。在制备包衣液时，将一定量的D-海藻糖过饱和水溶液与乙基纤维素混悬作为包衣膜，乙基纤维素本身特有的低粘度特点，使其与D-海藻糖过饱和水溶液形成混合均匀分散溶液。D-海藻糖的加入提高了乙基纤维素包衣液的粘度，更容易实现与素丸的黏连，同时加入一定量的硬脂酸镁，可以调节因包衣粘度过大造成包衣过程中微丸包衣层相互黏连的问题，提高了衣膜弹力。D-海藻糖过饱和水溶液与乙基纤维素、硬脂酸镁包衣干燥后，D-海藻糖没有出现玻璃态，包衣层D-海藻糖含量浓度高，使其与丸芯竞争或替代水分子，从而使水分子聚集在包衣层，提高包衣膜中含水量，从而形成一层弹性较强的膜。盐酸二甲双胍、D-海藻糖易溶于水，在水分子转移膜过程中不易造成主药在膜内侧的富集，丸芯含量均匀性不易发生变化。从优化素丸丸芯、微丸膜材的性能而获得了各方面性能良好的盐酸二甲双胍多单元缓释片组合物。本专利技术技术方案中所述羟丙纤维素是从美国亚什兰公司的KlucelHPC（LF、KlucelHPC(EF)、KlucelHPC（JF）三种型号中选用最佳的粘合剂型号KlucelHPC（LF）。本专利技术所述盐酸二甲双胍多单元缓释片的制备方法，包括以下步骤：步骤1.在搅拌状态下将羟丙纤维素LF加入到水中分散，搅拌至完全溶解，制备成4％水溶液；步骤2.将盐酸二甲双胍与D-海藻糖混合均匀，加入步骤1所得羟丙甲纤维素LF水溶液，采用湿法制粒机制备为湿润均匀软材；步骤3.将步骤2所得软材置于挤出机中挤出，挤出物置滚圆机中滚圆，滚圆制成丸芯，烘干，即得含药丸芯，微丸粒径控制在0.7-1.0mm；步骤4.在搅拌状态下将D-海藻糖溶于水中，加入Surelease®174，至完全溶解，再加入硬脂酸镁分散均匀，制备包衣液；步骤5.将步骤3所得含药丸芯置于流化床包衣机中，加热使含药素丸温度在37℃，喷入步骤4所得包衣液，包衣，干燥，即得盐酸二甲双胍缓释微丸。步骤6.将步骤5制备的缓释微丸取18-24目筛之间微丸，与辅料微晶纤维素混合均匀，压片，得盐酸二甲双胍多单元缓释片。本专利技术所述盐酸二甲双胍多单元缓释片制备方法，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸二甲双胍多单元缓释片组合物，含有素丸丸芯、包衣层和填充剂，其特征在于，所述素丸丸芯含有盐酸二甲双胍50.0份，含有D-海藻糖13.2份，羟丙纤维素LF0.8份，所述包衣层含有D-海藻糖19.0-21.0份，乙基纤维素Surelease®174 4.2-6.2份，硬脂酸镁0.8份，所述填充剂含有微晶纤维素10.0 份，所述份数为质量百分数。/n

【技术特征摘要】
1.一种盐酸二甲双胍多单元缓释片组合物，含有素丸丸芯、包衣层和填充剂，其特征在于，所述素丸丸芯含有盐酸二甲双胍50.0份，含有D-海藻糖13.2份，羟丙纤维素LF0.8份，所述包衣层含有D-海藻糖19.0-21.0份，乙基纤维素Surelease®1744.2-6.2份，硬脂酸镁0.8份，所述填充剂含有微晶纤维素10.0份，所述份数为质量百分数。


2.根据权利要求1所述盐酸二甲双胍多单元缓释片组合物，其特征在于，含有素丸丸芯、包衣层和填充剂，具体如下：所述素丸丸芯含有盐酸二甲双胍50.0份，含有D-海藻糖13.2份，羟丙纤维素LF0.8份，所述包衣层含有D-海藻糖19.8-20.5份，乙基纤维素（Surelease®174）4.8-5.5份，硬脂酸镁0.8份，所述填充剂含有微晶纤维素10.0份，所述份数为质量百分数。


3.根据权利要求1所述盐酸二甲双胍多单元缓释片组合物，其特征在于，含有素丸丸芯、包衣层和填充剂，具体如下：所述素丸丸芯含有盐酸二甲双胍50.0份，含有D-海藻糖13.2份，羟丙纤维素LF0.8份，所述包衣层含有D-海藻糖20份...

【专利技术属性】
技术研发人员：王成，王江涛，张友凯，杨德斌，
申请(专利权)人：迪沙药业集团有限公司，迪嘉药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37