【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药制剂，具体涉及一种阿哌沙班药物组合物及其制备方法。
技术介绍
1、阿哌沙班（apixaban）是一种新型口服抗凝药，可直接、可逆、高选择性地阻断xa因子的活性位点阻断凝血酶原转化为凝血酶，从而预防血栓的形成。阿哌沙班化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，分子式为c25h25n5o4，分子量为459.50，其化学结构如下：
2、
3、阿哌沙班为白色至淡黄色结晶性粉末，不具引湿性，在水中几乎不溶，阿哌沙班在生理ph条件下的水中溶解度仅为30~40μg/ml，且溶解速率的快慢受粒度的影响较大。阿哌沙班体外的溶出速率较慢，在加速条件下溶出速率也会随时间的延长逐渐减慢。因此提高阿哌沙班的溶出速度，保证阿哌沙班口服生物利用度是阿哌沙班口服制剂需要解决的关键问题。现有技术公开了多种改进阿哌沙班体外溶出度的方法。
4、专利cn109793715b专利技术了一种不需要对原料药进行微粉化处理的阿哌沙班制剂，将原料药与羟丙纤维素混悬分散于水中，然后采用流化床制粒将其喷于内加辅料中，制备成多孔疏散的颗粒，从而提高溶出速率。由于阿哌沙班未经微粉化处理的原料药大小不一，形态各异，很难通过高剪切法或超声法将其均匀地分散在羟丙纤维素水溶液体系中，可能导致片剂含量均匀度差等问题。
5、专利cn104490841b将原料微粉化，控制粒度d90＜10.0μm，然后与乳糖-纤维素复合物、交联羧甲
6、专利cn111214442b提供了一种将阿哌沙班与十二烷基硫酸钠共微粉化后再加入赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等进行压片，增加了体外的溶出和体内的生物利用度。但是原料与辅料性质不同，共同粉碎易导致粉碎不均匀，原辅料损耗不确定，难以保证粉碎后原辅料的比例。
7、专利cn104095823a公开了一种阿哌沙班片剂的制备方法，采用了两次共粉碎，将阿哌沙班与部分乳糖混合粉碎后，再与剩余乳糖混合粉碎，加入其他辅料混合压片，通过水溶性辅料的快速溶解带动原料药的溶出；但是该方法制备的阿哌沙班片溶出速率增加不明显，且粉碎时间长，工艺步骤繁琐，难以保证共同粉碎后均一性。
8、已知阿哌沙班片崩解迅速，约2-4min，但溶出度在30min仅能达到80%左右，片剂的溶出主要受限于原料药的性质，与制剂的崩解快慢无关，因此单纯的改变制剂工艺，不能有效的提高阿哌沙班的溶出度。
9、现有技术下，将阿哌沙班微粉化d90至10μm以下十分困难，继续减小粒径，不仅粉碎难度大，而且原料药易产生静电吸附发生聚集，导致溶出速率提高不明显。因此，如何提供一种技术能够在不粉碎原料药的情况下，从而提高阿哌沙班片体外的溶出速率、保证加速条件下溶出速率不变是我们技术人员需要解决的问题。
技术实现思路
1、针对现有技术缺陷，本专利技术提供一种阿哌沙班药物组合物，能够提高阿哌沙班的体外溶出度，15min溶出度大于85%，且加速6个月条件下溶出度几乎不变，以保证阿哌沙班在长期储存条件下体内的吸收和生物利用度。
2、本专利技术主要通过以下技术方案实现的：
3、一种阿哌沙班药物组合物，其特征在于，按照重量百分比计，包括阿哌沙班2.5%，胶态二氧化硅5%-7%，共聚维酮1%-2%，微晶纤维素33.5%-36.5%，无水乳糖50%，交联羧甲基纤维素钠4%，硬脂酸镁1%；其中，阿哌沙班先均匀分散于共聚维酮的水溶液中，再用胶态二氧化硅吸附制粒，干燥后形成阿哌沙班-共聚维酮-胶态二氧化硅的三元复合物颗粒；
4、优选地，所述阿哌沙班药物组合物，其特征在于，按照重量百分比计，包括阿哌沙班2.5%，胶态二氧化硅6%，共聚维酮1.5%，微晶纤维素35%，无水乳糖50%，交联羧甲基纤维素钠4%，硬脂酸镁1%。
5、本专利技术所述的阿哌沙班药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6、步骤1：制备三元复合物颗粒
7、（1）将共聚维酮加入一定量的纯化水中，配置成共聚维酮水溶液，将阿哌沙班原料药加入其中，用均质搅拌机搅拌分散至混悬状态，搅拌转速为2000rpm，搅拌时间5min；
8、（2）将步骤（1）的混悬液缓慢加入胶态二氧化硅中，搅拌吸附，搅拌转速100rpm，搅拌至湿颗粒状态后转移至烘箱中干燥，干燥温度60℃，干燥时间1h；
9、（3）用锥形整粒机对烘干后颗粒进行整粒，筛网孔径1.0mm，制备出阿哌沙班-共聚维酮-胶态二氧化硅的三元复合物颗粒；
10、步骤2：制备阿哌沙班片
11、（1）将得到的三元复合物颗粒加入料斗混合机中，加入微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠，设置混合转速12rpm，混合10min；
12、（2）加入硬脂酸镁，设置混合转速12rpm，混合3min；
13、（3）用6mm圆形浅凹冲压片，控制硬度为≥50n；
14、（4）包薄膜衣，控制包衣增重为3%，即得。
15、通过采用上述技术方案，制备了一种快速溶出的阿哌沙班片，15min的溶出度大于85%，且不受加速条件的影响。
16、为保证体外的溶出速率、加速条件下溶出速率不变的情况下，通过将阿哌沙班原料药混悬分散在共聚维酮的水溶液中，用胶态二氧化硅吸附制粒、烘干，制备成阿哌沙班-共聚维酮-胶态二氧化硅的三元复合物颗粒，能够保持阿哌沙班的稳定性，同时也提高了阿哌沙班的可润湿性。最后将颗粒与外加辅料混合压片，最终制备成了能够快速溶出的阿哌沙班片。
17、本专利技术的有益效果：
18、（1）解决了阿哌沙班在体外介质中溶出度低的问题，大大提高了体外溶出速率，且不受加速条件的影响；
19、（2）处方中不添加表面活性剂，无需通过十二烷基硫酸钠来增加原料药的溶出，无表面活性剂带来的毒副作用；
20、（3）处方工艺简单可行，重复性高，适合于大生产。
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1.一种阿哌沙班药物组合物，其特征在于，按照重量百分比计，包括阿哌沙班2.5%，胶态二氧化硅5%-7%，共聚维酮1%-2%，微晶纤维素33.5%-36.5%，无水乳糖50%，交联羧甲基纤维素钠4%，硬脂酸镁1%；其中，阿哌沙班先均匀分散于共聚维酮的水溶液中，再用胶态二氧化硅吸附制粒，干燥后形成阿哌沙班-共聚维酮-胶态二氧化硅的三元复合物颗粒。
2.根据权利要求1所述阿哌沙班药物组合物，其特征在于，按照重量百分比计，包括阿哌沙班2.5%，胶态二氧化硅6%，共聚维酮1.5%，微晶纤维素35%，无水乳糖50%，交联羧甲基纤维素钠4%，硬脂酸镁1%。
3.一种权利要求1所述阿哌沙班药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤1：制备三元复合物颗粒中
【技术特征摘要】
1.一种阿哌沙班药物组合物，其特征在于，按照重量百分比计，包括阿哌沙班2.5%，胶态二氧化硅5%-7%，共聚维酮1%-2%，微晶纤维素33.5%-36.5%，无水乳糖50%，交联羧甲基纤维素钠4%，硬脂酸镁1%；其中，阿哌沙班先均匀分散于共聚维酮的水溶液中，再用胶态二氧化硅吸附制粒，干燥后形成阿哌沙班-共聚维酮-胶态二氧化硅的三元复合物颗粒。
2.根据权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨德斌，于珊珊，李世钊，
申请(专利权)人：迪沙药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
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