用于治疗癌症的组合制剂制造技术

描述了用于治疗癌症的组合制剂。所述组合制剂包含：(a)能够与MHC II类分子结合的LAG‑3蛋白或其衍生物；和(b)抗肿瘤剂，其中所述抗肿瘤剂是基于铂的抗肿瘤剂或拓扑异构酶I抑制剂。还描述了使用所述组合制剂治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗癌症的组合制剂本申请是申请号为201480073584.3的中国专利申请的分案申请，原申请是2014年12月19日提交的PCT国际申请PCT/EP2014/078779于2016年7月19日进入中国国家阶段的申请。
本专利技术涉及组合制剂和药物组合物以及其作为药物，特别是用于治疗癌症之药物的用途以及用于治疗癌症的方法。
技术介绍
可以用一种或更多种细胞毒性抗肿瘤药物(“化学治疗剂”)作为标准化方案的一部分治疗癌症。化学疗法的目的可以是治愈患者或延长寿命或减轻症状。常规的化学治疗剂通过杀伤快速分裂的细胞，利用大多数癌细胞的一种特性起作用。然而，化学疗法还损害在正常情况下快速分裂的细胞，例如在骨髓、消化道和毛囊中的细胞。这引起化学疗法最常见的副作用：骨髓抑制(血细胞的产生减少，因此也引起免疫抑制)、粘膜炎(消化道内衬的炎症)和秃头症(脱发)。需要提供更有效的癌症治疗以及提供副作用减少的有效的癌症治疗。淋巴细胞活化基因3(lymphocyteactivationgene3，LAG-3)是具有四个胞外Ig超家族结构域的CD4同源I型膜蛋白。与CD4类似，LAG-3在T细胞的表面寡聚化并且以比CD4显著更高的亲和力与抗原呈递细胞(APC)上的MHCII类分子结合。LAG-3在活化的CD4阳性和CD8阳性T淋巴细胞上表达，在那里其与在细胞表面处的CD3-TCR复合体缔合并负调控信号转导。因此，它负调控T细胞的增殖、功能和稳态。已显示LAG-3衍生的可溶性融合蛋白以比CD4高得多的亲合力与MHCII类分子结合以提高MHCII类阳性巨噬细胞和未成熟树突细胞在体外诱导T细胞应答的能力，并增加病毒和肿瘤特异性细胞毒性T细胞的体外诱导。因此，LAG-3融合蛋白被用作全身免疫刺激剂以及作为癌症疫苗的佐剂。WO2009/044273描述了使用重组LAG-3蛋白或其衍生物以用于加强单核细胞介导的免疫应答，特别是诱导血液中单核细胞数目的提高以用于治疗癌症。
技术实现思路
现在已经出人意料地发现，施用能够与MHCII类分子结合的LAG-3蛋白或其衍生物，以及基于铂的抗肿瘤剂(anti-neoplasticagent)或拓扑异构酶I抑制剂对于减少肿瘤生长具有协同作用。根据本专利技术提供了组合制剂，其包含：(a)能够与MHCII类分子结合的LAG-3蛋白或其衍生物；和(b)抗肿瘤剂，其中所述抗肿瘤剂是基于铂的抗肿瘤剂或拓扑异构酶I抑制剂。本文使用的术语“组合制剂”是指“成套药盒(kitofparts)”，在该意义上如上定义的组合组分(a)和(b)可独立地给药或通过使用具有不同量的组合组分(a)和(b)的不同固定组合给药。所述组分可以同时施用或相继施用。如果组分相继施用，则优选地选择施用的时间间隔以使得组合使用所述组分的治疗效果高于仅使用组合组分(a)和(b)中任一种将获得的效果。组合制剂的组分可以以一个组合单位剂型或者作为组分(a)的第一单位剂型和分开的组分(b)的第二单位剂型存在。在组合制剂中待施用的组合组分(a)与组合组分(b)总量的比可以变化，例如以应对待治疗的患者亚群的需求或单个患者的需求，这可能是由于，例如患者的特定疾病、年龄、性别或体重。优选地，存在至少一种有益效果，例如增强抗肿瘤剂的效果，或相互增强组合组分(a)和(b)的效果，例如与有效剂量的组合组分(a)和(b)的一个或两个相比，大于叠加效应、额外的有利效果、较小的副作用、较低的毒性或组合的治疗效果，以及非常优选地组合组分(a)和(b)的协同作用。本专利技术的组合制剂可作为用于向哺乳动物(优选人)施用的药物组合制剂提供。LAG-3蛋白或其衍生物可任选地与可药用载体、赋形剂或稀释剂一起提供，和/或抗肿瘤剂可任选地与可药用载体、赋形剂或稀释剂一起提供。LAG-3或其衍生物可以以摩尔当量为0.25mg至30mg、1mg至30mg或6mg至30mg的LAG-3衍生物LAG-3Ig融合蛋白IMP321的剂量存在。已示出每次皮下(s.c.)注射6mg至30mg剂量的IMP321是安全的并基于在转移性肾细胞癌患者中获得的药代动力学数据的结果提供可接受的全身性暴露。在注射有剂量超过6mg的IMP321的患者中在皮下(s.c)注射后至少24小时获得高于1ng/ml的IMP321的血浓度。本专利技术的组合制剂可包含多个剂量的LAG-3蛋白或其衍生物。抗肿瘤剂的剂量将取决于所使用的特定抗肿瘤剂。基于铂的抗肿瘤剂是在癌症化学疗法中使用的铂的配位络合物。认为它们在DNA中形成抑制DNA修复和/或DNA合成的交联，从而导致细胞死亡。使用铂化合物的癌症治疗的主要剂量限制性副作用是外周神经毒性。基于铂的抗肿瘤剂的实例包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、吡铂、奈达铂和Triplatin。卡铂或顺式-二氨(环丁烷-1，1-二羧酸酯-O，O′)铂(II)(商品名Paraplatin和Paraplatin-AQ)用于针对一些形式的癌症(主要是卵巢癌、肺癌、头颈癌以及子宫内膜癌、食道癌、膀胱癌、乳腺癌和宫颈癌；中枢神经系统或生殖细胞肿瘤；骨原性肉瘤，以及作为用于干细胞或骨髓移植物的制剂)。与其母体化合物顺铂相比，它大大降低了副作用。卡铂给药的指南可从美国食品和药物管理局(FDA)获得。奥沙利铂或[(1R，2R)-环己烷-1，2-二胺(乙二酸-O，O′)铂(II)(商品名Eloxatin)包含正方形平面铂(II)中心。与顺铂和卡铂相反，奥沙利铂包含二齿配体1，2-环己二胺代替二个单齿氨合物配体。它还具有二齿草酸盐基团。奥沙利铂具有针对结肠癌的抗肿瘤活性。奥沙利铂通过在DNA中形成链内和链间交联而发挥功能。在DNA中的交联阻止DNA复制和转录，从而导致细胞死亡。在辅助治疗情形下奥沙利铂的推荐剂量为每两周静脉内重复注射85mg/m2，进行12个周期。在治疗转移性结直肠癌中奥沙利铂的推荐剂量为每两周静脉内重复注射85mg/m2，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。拓扑异构酶抑制剂是设计来干扰拓扑异构酶(拓扑异构酶I和II)之作用的药剂，拓扑异构酶是在正常细胞周期中通过催化DNA链的磷酸二酯骨架断裂和再连接而控制DNA结构变化的酶。认为拓扑异构酶抑制剂阻断细胞周期的连接步骤，从而产生损害基因组完整性的单链和双链断裂。这些断裂的引入随后导致凋亡和细胞死亡。人DNA拓扑异构酶I(Top1)是在复制和转录期间使DNA超螺旋松弛的必需酶。Top1产生DNA单链断裂，这使得经切割的链绕双螺旋轴旋转。Top1还将经切割的链重新连接成重新建立的完整双链DNA。Top1-DNA中间体(称为切割复合物)是瞬时的且在正常情况下以低水平存在。然而，用Top1抑制剂(例如喜树碱)的治疗稳定了可切割复合物、阻止DNA再连接并诱导致命的DNA链断裂。癌细胞对这些DNA损伤的产生选择性地敏感。拓扑替康(topotecan)或(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃并[3’，4’：6，7]氮茚并[1，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.能够与MHC II类分子结合的LAG-3蛋白或其衍生物在制备用于在施用抗肿瘤剂且有此预防、治疗或改善需要的对象中预防、治疗或改善癌症的药物中的用途，其中所述抗肿瘤剂是奥沙利铂或卡铂的基于铂的抗肿瘤剂，或是拓扑替康的拓扑异构酶I抑制剂，并且其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、肺癌、头癌、颈癌、子宫内膜癌、食道癌、膀胱癌、宫颈癌、骨原性肉瘤、或结肠直肠癌、淋巴瘤、或中枢神经系统或生殖细胞肿瘤。/n

【技术特征摘要】
20131219 GB 1322626.11.能够与MHCII类分子结合的LAG-3蛋白或其衍生物在制备用于在施用抗肿瘤剂且有此预防、治疗或改善需要的对象中预防、治疗或改善癌症的药物中的用途，其中所述抗肿瘤剂是奥沙利铂或卡铂的基于铂的抗肿瘤剂，或是拓扑替康的拓扑异构酶I抑制剂，并且其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、肺癌、头癌、颈癌、子宫内膜癌、食道癌、膀胱癌、宫颈癌、骨原性肉瘤、或结肠直肠癌、淋巴瘤、或中枢神经系统或生殖细胞肿瘤。


2.抗肿瘤剂在制备用于在施用能够与MHCII类分子结合的LAG-3蛋白或其衍生物且有此预防、治疗或改善需要的对象中预防、治疗或改善癌症的药物中的用途，其中所述抗肿瘤剂是奥沙利铂或卡铂的基于铂的抗肿瘤剂，或是拓扑替康的拓扑异构酶I抑制剂，并且其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、肺癌、头癌、颈癌、子宫内膜癌、食道癌、膀胱癌、宫颈癌、骨原性肉瘤、或结肠直肠癌、淋巴瘤、或中枢神经系统或生殖细胞肿瘤。


3.能够与MHCII类分子结合的LAG-3蛋白或其衍生物在制备用于在有此预防、治疗或改善需要的对象中预防、治疗或改善癌症的药物中的用途，其中所述LAG-3蛋白或衍生物在抗肿瘤剂之前、同时或之后施用，其中所述抗肿瘤剂是奥沙利铂或卡铂的基于铂的抗肿瘤剂，或是拓扑替康的拓扑异构酶I抑制剂，并且其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、肺癌、头癌、颈癌、子宫内膜癌、食道癌、膀胱癌、宫颈癌、骨原性肉瘤、或结肠直肠癌、淋巴瘤、或中枢神经系统或生殖细胞肿瘤。


4.根据权利要求1或3所述的用途，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗雷德里克·特里贝尔，
申请(专利权)人：伊缪泰普有限公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR