环糊精-金属有机骨架在制备吸入剂中的应用、吸入剂制造技术

本发明专利技术涉及一种环糊精‑金属有机骨架在制备吸入剂中的应用、吸入剂。本发明专利技术首次发现将环糊精‑金属有机骨架(CD‑MOFs)作为载体应用于制备吸入剂，所得吸入剂具有高的肺部有效沉积率和良好的空气动力学行为，粒径结构可控、孔道均一有序、孔隙率高，从而可以实现很好的药物肺部递送效率。

【技术实现步骤摘要】
环糊精-金属有机骨架在制备吸入剂中的应用、吸入剂
本专利技术涉及医药领域，特别是涉及一种环糊精-金属有机骨架在制备吸入剂中的应用、吸入剂。
技术介绍
金属有机骨架(Metal-organicframeworks,MOFs)是一种由金属离子或金属离子簇与有机配体通过配位键作用连接而成的具有晶格结构的新型多孔材料。与传统多孔材料相比，金属有机骨架具有比表面积巨大、孔隙率高、结构多样且可调节性强、易于功能化等特点，在催化、气体存储、分离、传感和药物递送等领域得到广泛应用。由钾离子和γ-环糊精组成的环糊精-金属有机骨架(CD-MOFs)生物相容性良好，且可增加难溶性药物的溶解度和溶出速度，被认为在生物医药领域具有巨大的应用价值。但是现有研究表明，金属有机骨架给药途径多为静脉注射或口服，给药途径较为单一，限制了金属有机骨架在药物递送领域的发展。近年来肺部给药引起科研工作者的关注，与静脉注射和口服给药相比，肺部给药具有独特优势，肺部超薄的肺泡上皮细胞(～0.2μm)、巨大的肺泡吸收面积(～100m2)和丰富的肺部毛细血管网有利于药物扩散入血，发挥药效。对于肺部给药系统而言，肺部有效沉积率直接影响了药效的发挥。研究表明，吸入载体的空气动力学性能与肺部有效沉积率息息相关，空气动力学性能差会很大程度地影响药物向肺部的递送效率。通常可通过改变吸入载体的尺寸和形态结构，以改善其空气动力学行为并提高有效肺部沉积率。其中对载体进行多孔化修饰可显著降低载体的密度，是一种有效改善空气动力学行为的策略。然而，现有研究主要采用重结晶法、盐滤法、渗透压法，以及热敏剂致孔等方法制备多孔载体，其多孔结构不可控，孔隙率的均一性较差，限制了肺部药物的精确递送。肺部给药载体发展滞后严重限制了肺部给药系统的开发，亟需开发一种肺部有效沉积率高、空气动力学性能好的新型肺部给药载体。
技术实现思路
基于此，本专利技术的目的是提供一种环糊精-金属有机骨架在制备吸入剂中的应用，所制备得到的吸入剂肺部有效沉积率高，空气动力学性能好。具体技术方案如下：环糊精-金属有机骨架在制备吸入剂中的应用。在其中一些实施例中，所述吸入剂为粉雾剂，进一步地，所述粉雾剂为干粉吸入剂。在其中一些实施例中，所述环糊精-金属有机骨架材料中的金属离子选自Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Mg2+、Ba2+、Sr2+和Ca2+的至少一种。在其中一些实施例中，所述环糊精-金属有机骨架材料中的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精中的至少一种。在其中一些实施例中，所述吸入剂包括所述环糊精-金属有机骨架材料，以及负载于所述环糊精-有机骨架材料的药物，进一步地，所述药物选自布地奈德、硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵、倍氯米松、氟替卡松、氟尼缩松、环索奈德、福莫特罗、沙美特罗、莫米松、酮洛芬、吲哚美辛、萘普生、白消安、兰索拉唑、布洛芬、塞来昔布、芬布芬、地西泮、甲硝唑、硝苯地平、泼尼松龙、双氯芬酸钠、对乙酰氨基酚、甲苯磺丁脲、美洛昔康、克伦特罗、氟康唑、卡托普利、水杨酸、姜黄素、土槿皮乙酸、吲达帕胺、普罗西康、咖啡因、阿霉素、顺铂前药、拓扑替康、5-氟尿嘧啶、单/三磷酸-叠氮胸苷、西多福韦、尼美舒利和盐酸普鲁卡因胺中的至少一种。本专利技术的另一目的是提供一种吸入剂，其包括环糊精-金属有机骨架以及其所负载的药物；所述环糊精-金属有机骨架由包括环糊精、碱金属氢氧化物和表面活性剂的原料制备而成；所述环糊精和碱金属氢氧化物的摩尔比为1：(2～20)；所述环糊精和药物的摩尔比为(1～4)：(1～4)。在其中一些实施例中，所述环糊精和碱金属氢氧化物的摩尔比为1：(5～15)，其可以更好的形成CD-MOFs微粒。在其中一些实施例中，所述吸入剂通过置于吸入器中进行给药。在其中一些实施例中，所述药物选自布地奈德、硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵、倍氯米松、氟替卡松、氟尼缩松、环索奈德、福莫特罗、沙美特罗、莫米松、酮洛芬、吲哚美辛、萘普生、白消安、兰索拉唑、布洛芬、塞来昔布、芬布芬、地西泮、甲硝唑、硝苯地平、泼尼松龙、双氯芬酸钠、对乙酰氨基酚、甲苯磺丁脲、美洛昔康、克伦特罗、氟康唑、卡托普利、水杨酸、姜黄素、土槿皮乙酸、吲达帕胺、普罗西康、咖啡因、阿霉素、顺铂前药、拓扑替康、5-氟尿嘧啶、单/三磷酸-叠氮胸苷、西多福韦、尼美舒利和盐酸普鲁卡因胺中的至少一种。在其中一些实施例中，所述碱金属氢氧化物中的金属离子选自Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Mg2+、Ba2+、Sr2+和Ca2+中的至少一种。在其中一些实施例中，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精中的至少一种。在其中一些实施例中，所述环糊精为γ-环糊精，所述金属离子为钾离子，所述药物为酮洛芬或姜黄素。选择上述γ-环糊精和钾离子进行组合，可以制备空气动力学行为良好的吸入剂。在其中一些实施例中，所述表面活性剂选自十六烷基三甲基溴化铵、聚乙二醇200-35000、十二烷基硫酸钠、脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯类、卖泽类、苄泽、泊洛沙姆中的至少一种，进一步优选所述表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵，其可以更好地控制粒子的粒径。本专利技术的另一目的是提供一种上述的吸入剂的制备方法，包括以下步骤：(1)将环糊精和碱金属氢氧化物用水溶解，得混合溶液；(2)将所述药物的有机溶液与步骤(1)所得混合溶液进行混合，再加入表面活性剂和有机溶剂，静置；(3)将步骤(2)所得混合物进行固液分离，取固体进行干燥。在其中一些实施例中，步骤(2)所述有机溶剂为醇类溶剂、乙腈、二氯甲烷中的至少一种，进一步地，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇，优选为甲醇。在其中一些实施例中，步骤(2)所述混合的温度为20～100℃，优选为40～60℃。在其中一些实施例中，所述混合溶液中的环糊精的浓度为30～35mg·mL-1，碱金属氢氧化物的浓度为8～15mg·mL-1。在其中一些实施例中，步骤(1)的混合溶液中氢氧化钾的摩尔浓度为0.2mmol/mL。在其中一些实施例中，所述有机溶剂为醇溶剂，进一步为甲醇。所述药物溶于有机溶剂中的浓度为18.11～393.70μmol/mL。步骤(2)加入的有机溶剂与步骤(1)的水的体积比例为(0.1-10)：1，优选为(5-6)：10。在其中一些实施例中，步骤(3)中所述干燥前还包括用洗涤溶剂进行洗涤的步骤，所述洗涤溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈和二氯甲烷的至少一种，优选为异丙醇。在其中一些实施例中，步骤(3)所述固液分离的方法为离心，所述离心的转速为1000-10000rpm，所述离心的时间为1-60min，进一步地，所述离心的转速为2000-60000rpm，所述离心的时间为1-10min。在其中一些实施例中，步骤(3)所述干燥的方法包括真空干燥、喷雾干燥和冷冻干燥的至少一种。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术的专利技术人首次发现，将环糊本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.环糊精-金属有机骨架在制备吸入剂中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.环糊精-金属有机骨架在制备吸入剂中的应用。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述吸入剂为粉雾剂，进一步地，所述粉雾剂为干粉吸入剂。


3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述环糊精-金属有机骨架材料中的金属离子选自Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Mg2+、Ba2+、Sr2+和Ca2+中的至少一种；和/或，所述环糊精-金属有机骨架材料中的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精中的至少一种。


4.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，所述吸入剂包括所述环糊精-金属有机骨架材料，以及负载于所述环糊精-有机骨架材料的药物；
进一步地，所述药物选自布地奈德、硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵、倍氯米松、氟替卡松、氟尼缩松、环索奈德、福莫特罗、沙美特罗、莫米松、酮洛芬、吲哚美辛、萘普生、白消安、兰索拉唑、布洛芬、塞来昔布、芬布芬、地西泮、甲硝唑、硝苯地平、泼尼松龙、双氯芬酸钠、对乙酰氨基酚、甲苯磺丁脲、美洛昔康、克伦特罗、氟康唑、卡托普利、水杨酸、姜黄素、土槿皮乙酸、吲达帕胺、普罗西康、咖啡因、阿霉素、顺铂前药、拓扑替康、5-氟尿嘧啶、单/三磷酸-叠氮胸苷、西多福韦、尼美舒利和盐酸普鲁卡因胺中的至少一种。


5.一种吸入剂，其特征在于，其包括环糊精-金属有机骨架以及其所负载的药物；所述环糊精-金属有机骨架由包括环糊精、碱金属氢氧化物、表面活性剂的原料制备而成；
所述环糊精和碱金属氢氧化物的摩尔比为1：(2～20)；所述环糊精和药物的摩尔比为(1～4)：(1～4)。


6.根据权利要求5所述的吸入剂，其特征在于，
所述药物选自布地奈德、硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵、倍氯米松、氟替卡松、氟尼缩松、环索奈德...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈航平，李峰，王亚龙，赵志明，周奕先，聂金媛，冯地桑，
申请(专利权)人：广州新济药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44