神经活性类固醇制剂和治疗中枢神经系统障碍的方法技术方案

包含神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和任选地环糊精(包括β‑环糊精如磺基丁基醚β‑环糊精(CAPTISOL))的制剂。以及使用所述神经活性类固醇制剂治疗中枢神经系统障碍(例如外伤性脑损伤、癫痫持续状态和癫痫发作)的方法。

【技术实现步骤摘要】
神经活性类固醇制剂和治疗中枢神经系统障碍的方法本申请是申请号为201380015855.5、专利技术名称为“神经活性类固醇制剂和治疗中枢神经系统障碍的方法”且申请日为2013年1月23日的中国专利技术专利申请(PCT申请号为PCT/US2013/022772)的分案申请。
本专利技术一般地涉及用于治疗中枢神经系统损伤和/或障碍的神经活性类固醇制剂，具体为异孕烷醇酮(allopregnanolone)。相关申请的交叉引用本申请要求2012年1月23日申请的U.S.S.N.61/589,740的优先权，其教导并入在本文中。
技术介绍
中枢神经系统(CNS)相关的障碍包括影响脑或脊髓二者之一或两者的障碍。CNS相关的障碍可以包括，例如，创伤伤害，如，外伤性脑损伤。对CNS的创伤伤害的特征在于对于中枢神经系统的物理冲击，如，外伤性脑损伤。癫痫持续状态(SE)是CNS相关的障碍的另一个例子，如，全身性癫痫持续状态、早期癫痫持续状态、建立癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超级难治性癫痫持续状态、非惊厥性癫痫持续状态，如，复杂部分性癫痫持续状态。
技术实现思路
本公开的特征在于，尤其是，包括神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和任选的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精(sulfobutyletherβ-cyclodextrin)，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如)的组合物。本公开的特征还在于，尤其是，治疗患中枢神经系统障碍的受治疗者的方法，所述中枢神经系统障碍例如外伤性脑损伤、癫痫持续状态如难治性惊厥性癫痫持续状态、非惊厥性癫痫持续状态，所述方法包括将本文所述的组合物给药于受治疗者，所述的组合物例如为神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和任选的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如)。在一个方面，本公开的特征在于一种组合物，该组合物包括神经活性类固醇如异孕烷醇酮和环糊精，例如，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和任选的环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如)的复合物。(β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精，如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如)的复合物。在一些实施方案中，神经活性类固醇是孕激素衍生物，例如异孕烷醇酮。在一种实施方案中，神经活性类固醇是异孕烷醇酮。在一些实施方案中，环糊精是β-环糊精。在一种实施方案中，环糊精是磺基丁基醚β-环糊精。在一种实施方案中，环糊精是在一些实施方案中，环糊精是β-环糊精，其公开在美国专利5,874,418；6,046,177；或7,635,733中，它们通过引用来引入在本文中。在一些实施方案中，神经活性类固醇是孕激素衍生物，如，异孕烷醇酮，以及环糊精是β-环糊精。在一种实施方案中，神经活性类固醇是异孕烷醇酮和环糊精是在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如)的复合物配制用于肠胃外给药。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如)的复合物配制为含水组合物。在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包括的神经活性类固醇的浓度为0.25-30mg/mL、0.5-30mg/mL；1-30mg/mL；5-30mg/mL、10-30mg/mL；15-30mg/mL、0.25-20mg/mL；0.5-20mg/mL；1-20mg/mL、0.5-20mg/mL；1-20mg/mL、5-20mg/mL、10-20mg/mL、0.25-15mg/mL、0.5-15mg/mL；0.5-10mg/mL；1-15mg/mL、1-10mg/mL；1-5mg/mL；5-15mg/mL；5-10mg/mL；10-15mg/mL；1-10mg/mL；2-8mg/mL；2-7mg/mL；3-5mg/mL；5-15mg/mL；7-12mg/mL；7-10mg/mL；8-9mg/mL；3-5mg/mL；或3-4mg/mL。在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包括的神经活性类固醇的浓度为0.25mg/mL、0.5mg/mL；1.0mg/mL；1.5mg/mL；2.0mg/mL；2.5mg/mL；3.0mg/mL；3.5mg/mL；4.0mg/mL；4.5mg/mL；5.0mg/mL、5.5mg/mL、6.0mg/mL、6.5mg/mL、7.0mg/mL、7.5mg/mL、8.0mg/mL、8.5mg/mL、9.0mg/mL、9.5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg.mL、或30mg/mL。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包括的神经活性类固醇的浓度为1.5mg/mL。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包括的神经活性类固醇的浓度为5mg/mL。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包括的神经活性类固醇的浓度为15mg/mL。在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包括的环糊精如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如的浓度为25-400mg/mL；25-300mg/mL；25-200mg/mL；25-100mg/mL；25-50mg/mL；50-400mg/mL；50-300mg/mL；60-400mg/mL；60-300mg/mL；150-400mg/mL；150-300mg/mL；200-300mg/mL；200-400mg/mL；30-100mg/mL；300-400mg/mL；30-100mg/mL；45-75mg/mL；50-70mg/mL；55-65mg/mL；或50-60mg/mL。在一些实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如)的复合物配制为含水组合物，所述含水组合物包括的环糊精如β-环糊精如磺基丁基醚β-环糊精如的浓度为25mg/mL；30mg/mL；35mg/mL；40mg/mL；45mg/mL；50mg/mL；55mg/mL；60mg/mL；65mg/mL；70mg/mL；75mg/mL；80mg/mL；85mg/mL；90mg/mL、95mg/mL；100mg/mL；150mg/mL；200mg/mL；250mg/mL；300mg/mL；350mg/mL或400mg/mL。在一种实施方案中，神经活性类固醇(如异孕烷醇酮)和环糊精(如本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗外伤性脑损伤的方法，包括：将有效量的异孕烷醇酮在环糊精载体中的剂型给药于需要的个体，用于治疗中枢神经系统损伤。/n

【技术特征摘要】
20120123 US 61/589,7401.治疗外伤性脑损伤的方法，包括：将有效量的异孕烷醇酮在环糊精载体中的剂型给药于需要的个体，用于治疗中枢神经系统损伤。


2.权利要求1的方法，其中所述异孕烷醇酮按照异孕烷醇酮的治疗有效的两级给药方案来给药，包括：第一时间段，其中将异孕烷醇酮的第一每小时剂量给药于受治疗者，接着是第二时间段，其中给药异孕烷醇酮的较低的每小时输注剂量。


3.权利要求2的方法，其中将所述异孕烷醇酮历时1小时给药负荷剂量，接着在接下来的95小时维持输注，然后通过降低剂量来逐渐减少。


4.权利要求1的方法，其中将所述异孕烷醇酮历时五天给药。


5.权利要求1的方法，其中所述异孕烷醇酮的浓度为约0.25mg/mL至约15mg/mL。


6.权利要求1的方法，其中所述异孕烷醇酮的浓度为约1.5mg/ml。


7.权利要求1的方法，其中所述通过输注给药的异孕烷醇酮的剂量产生约150nM至2500nM的稳态血清异孕烷醇酮浓度。


8.权利要求1的方法，其中将所述异孕烷醇酮(3α,5α-四氢孕酮)用6％药物级磺基丁基醚-β-环糊精(SBEβCD)配制。


9.权利要求1的方法，其中将所述异孕烷醇酮(3α,5α-四氢孕酮)用15％药物级磺基丁基醚-β-环糊精(SBEβCD)配制。


10.权利要求1的方法，其中将所述异孕烷醇酮(3α,5α-四氢孕酮)用30％药物级磺基丁基醚-β-环糊精(SBEβCD)配制。


11.一种药物剂量单位，其包括异孕烷醇酮和环糊精的复合物。


12.权利要求11的剂量单位，其中所述异孕烷醇酮选自异孕烷醇酮及其盐和对映异构形式。


13.权利要求11的剂量单位，其中所述环糊精选自环状低聚糖和化学改性环糊精，所述环状低聚糖含有或包括六(α-环糊精)、七(β-环糊精)、八(γ-环糊精)或更多的α-(1,4)-键合的葡萄糖残基。


14.权利要求11的剂量单位，其中所述环糊精选自α-环糊精；β-环糊精；γ-环糊精；甲基α-环糊精；甲基β-环糊精；甲基γ-环糊精；乙基β-环糊精；丁基α-环糊精；丁基β-环糊精；丁基γ-环糊精；戊基γ-环糊精；羟乙基β-环糊精；羟乙基γ-环糊精；2-羟丙基α-环糊精；2-羟丙基β-环糊精；2-羟丙基γ-环糊精；2-羟基丁基β-环糊精；乙酰基α-环糊精；乙酰基β-环糊精；乙酰基γ-环糊精；丙酰基β-环糊精；丁酰基β-环糊精；丁二酰基α-环糊精；丁二酰基β-环糊精；丁二酰基γ-环糊精；苯甲酰基β-环糊精；棕榈基β-环糊精；甲苯磺酰基β-环糊精；乙酰基甲基β-环糊精；乙酰基丁基β-环糊精；葡糖基α-环糊精；葡糖基β-环糊精；葡糖基γ-环糊精；麦芽糖基α-环糊精；麦芽糖基β-环糊精；麦芽糖基γ-环糊精；α-环糊精羧甲基醚；β-环糊精羧甲基醚；γ-环糊精羧甲基醚；羧甲基乙基β-环糊精；磷酸酯α-环糊精；磷酸酯β-环糊精；磷酸酯γ-环糊精；3-三甲基铵-2-羟丙基β-环糊精；磺基丁基醚β-环糊精；羧甲基α-环糊精；羧甲基β-环糊精；羧甲基γ-环糊精，烷基环糊精，羟基烷基环糊精，羧基烷基环糊精和磺基烷基醚环糊精，以及它们的组合。


15.权利要求11的药物剂量单位，其包括3α,5α-四氢孕酮与磺基丁基醚-β-环糊精(SBEβCD)的复合物。


16.权利要求15的药物剂量单位，其包括配制在含有或包括6％药物级磺基丁基醚-β-环糊精(SBEβCD)的0.9％无菌氯化钠中的3α,5α-四氢孕酮。


17.权利要求15的药物剂量单位，其包括配制在包括15％药物级磺基丁基醚-β-环糊精(SBEβCD)的0.9％无菌氯化钠中的3α,5α-四氢孕酮。


18.权利要求15的药物剂量单位，其包括配制在包括30％药物级磺基丁基醚-β-环糊精(SBEβCD)的0.9％无菌氯化钠中的3α,5α-四氢孕酮。


19.治疗中枢神经系统障碍方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：K雷迪，
申请(专利权)人：萨奇治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US