环糊精在涉及磷脂失调的疾病和病症中的用途制造技术

本公开提供了某些组合物和方法，其可用于治疗和/或预防恶性、神经退行性、心血管、代谢、炎性、自身免疫性或病毒性疾病或病症，诸如癌症、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症、佩吉特氏病或其它衰老方面，诸如动脉粥样硬化或2型糖尿病。在一些这样的实施例中，提供了含有至少一种环糊精活性剂(诸如α‑环糊精)或其类似物或衍生物的组合物。在一些实施例中，该组合物为HP‑aCD和癸酸钠或辛酸钠的包合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】环糊精在涉及磷脂失调的疾病和病症中的用途相关申请本申请要求于2018年6月3日提交的美国临时申请第62/679,912号、于2018年3月15日提交的美国临时申请第62/643,694号、于2017年11月15日提交的美国临时申请第62/586,826号、于2017年10月17日提交的美国临时申请第62/573,658号和于2017年9月28日提交的美国临时申请第62/565,053号以及于2017年8月28日提交的美国临时申请第62/551,193号的优先权的权益。上述申请的全部内容通过引用整体并入。
技术介绍
随着人口老龄化，与年龄有关的病况、错误！未找到参考源、癌症和神经退行性疾病的患病率增加，然而预防或治疗这些病况的干预缺乏或具有不期望的副作用。目前，美国约有500万人患有阿尔茨海默病，约有100万人患有帕金森病。随着预期寿命的增加，神经退行性疾病或病症的患病率也增加。65岁以上的人中有10％的人，以及75岁以上的人中有15％的人患有阿尔茨海默病。阿尔茨海默病也不成比例地影响女性，其占患有阿尔茨海默病的美国人的三分之二。与白种人社区相比，阿尔茨海默病也更可能影响非裔美国人和西班牙裔社区的成员。患有阿尔茨海默病的患者几乎无治疗选择。BACE1抑制剂的最近3期研究均已失败。类似地，患有帕金森病的患者最初受益于运动症状的治疗(左旋多巴)，但随时间的流逝变得无反应。恶性疾病或病症的治疗也受到限制，并具有许多缺点。治疗通常包括对可能已经扩散的癌细胞的局部治疗(例如：在乳腺癌中进行或不进行放射的手术，在前列腺癌中进行手术或放射)和辅助全身治疗(激素治疗、化疗和生物制剂)。放射疗法和化疗通常引起显著的副作用，包括但不限于恶心和脱发。前列腺癌的激素疗法包括抗雄激素。对于一些激素受体阳性形式的乳腺癌，选择性雌激素受体调节剂(SERM)，诸如他莫昔芬和雷洛昔芬，以及芳香酶抑制剂，诸如依西美坦和阿那曲唑，可以干扰疾病进展。单克隆抗体，诸如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗(pertuzumab)，被批准用于治疗HER2阳性癌症。对于具有三重阴性(不存在雌激素、孕酮和Her2/neu受体)的患者，治疗选择是有限的。神经退行性病症和恶性肿瘤之间的共同点为溶酶体功能障碍。溶酶体功能障碍涉及多种病症和疾病，包括遗传疾病。在一些情况下，高水平的内吞作用已被认为是恶性肿瘤和神经退行性过程的病因中的多效性因素，包括但不限于内吞作用在癌症中的作用，以及“失调的(deranged)”内吞作用在阿尔茨海默病中的作用，其中内吞途径异常先于Aβ沉积，并且内吞作用的抑制减少了淀粉样前体蛋白(“APP”)内化并立即在体内降低了Aβ水平。虽然对早期生命有益，但是高水平的内吞作用可能随着年龄而变得有害。已在动脉粥样硬化、脂肪性肝炎和囊性纤维化中发现了增大的巨噬细胞，并且受损的磷脂外流增加了脂质在巨噬细胞中的累积。在自身免疫性疾病，诸如系统性红斑狼疮(SLE)、炎性肠病和关节炎中已观察到早期内吞途径的激活。磷酸肌醇的减少抑制了自身免疫性疾病。PI3K信号传导的抑制已显示有益于炎性/自身免疫性疾病和血液恶性肿瘤。总而言之，脂筏的失调与衰老导致的生活质量差有关。在遗传疾病中已经提到了调节内吞作用的磷酸肌醇(PIP)，特别是，已显示PI3K抑制剂在多种炎性和自身免疫性疾病中有效。然而，抑制或激活单个磷酸酶或激酶的多种尝试均未能成功治疗。因此，尽管有强有力的证据表明内吞/胞饮作用参与所有这些疾病以及PIP的参与，但仍缺乏有效的内吞调节剂。因为“脱轨的内吞作用(derailedendocytosis)”与癌症、神经退行性疾病和其它“病理性病况”有关，所以防止癌症转移的相同治疗也有望防止未降解的大分子在神经退行性疾病和其它许多其它与年龄有关的病况中累积，包括经由巨胞饮作用在动脉粥样硬化中形成泡沫细胞。然而，缺乏调节内吞作用的有效治疗。因此，需要有效治疗涉及溶酶体途径功能障碍的病症和疾病的症状。广泛作用的[细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)]抑制剂产生了非常令人失望的结果，并且仅少数患者受益于磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂。最近，已经提出HP-α-CD可用于治疗癌症，但是不仅从癌症中提取胆固醇而且从外毛细胞中提取胆固醇，可能导致永久性听力损失。2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)作为食品添加剂通常被认为是安全的(GRAS)，并且经常用作肠胃外使用的赋形剂以与亲脂性药物形成水溶性化合物。肠胃外和鞘内HP-β-CD已用于治疗C型尼曼-皮克病(Niemann-PickdiseasetypeC，NPC)，其中其功能是从溶酶体中提取过量胆固醇(一种脂质分子)。由于胆固醇涉及许多其它过程，包括细胞生长，HP-β-CD也被建议用于治疗各种癌症。在大多数情况下，已提出了[HP-β-]CD的胆固醇消耗，尽管确切的作用机制仍未得到证实。尚未认识到，α-环糊精及其衍生物(诸如羟丙基-α-环糊精(HP-α-CD))可以有效地治疗恶性肿瘤和神经退行性疾病，而无不希望的副作用，诸如由β-环糊精引起的毛发和听力损失。
技术实现思路
通过将计算生物统计学和决策策略应用于来自全基因组关联研究(GWAS)的数据，已经鉴定了功能相关的基因集合，并确定了由包含由PI循环产生的磷酸肌醇(PIP)控制的内吞作用涉及某些类型癌症(诸如乳腺癌或前列腺癌)的转移过程。在这点上，确定乳腺癌风险不仅由DNA损伤修复基因(诸如BRCA1/2)的(罕见的)变异引起，而且更普遍地由PI循环的整体失调所致，并且已知由PI循环控制的内吞作用是癌细胞局部扩散、迁移和侵袭的关键组分。参见例如实施例1。因此，一方面，本文提供靶向PI循环的方法，其作为用于治疗受试者中引起功能障碍溶酶体途径和/或升高的内吞作用、吞噬作用或胞饮作用的疾病或病况的手段，其中该疾病或病况可由例如通过本文所述的新GWAS方法(参见例如，实施例1)鉴定的基因或基因组合的异常表达引起。这样的疾病或病况包括例如乳腺癌(BC)、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、多发性硬化症(MS)、冠状动脉疾病(CAD)和C型尼曼-皮克病(NPC)。参见例如，实施例2、3和6至8。已知对癌症、神经退行性和几种其它年龄相关疾病的动物模型有作用的治疗剂为β-环糊精。这些包括例如，甲基-β-环糊精(MβCD)和2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)。参见例如，JMembrBiol.2011年5月，241(1)：1-10；TheJournalofExperimentalMedicine，209(13)，2501-13，以及实施例4中阐述的讨论。传统上，β-环糊精被认为会从细胞膜和/或细胞器中除去和提取胆固醇(Chol)。例如，胆固醇的清除和/或直接与Aβ或α-突触核蛋白结合被认为是β-环糊精在AD和PD中的作用模式。参见TheJournalofExperimentalMedicine，209(13)，2501-13。尽管β-环糊精具有治疗潜力，但它们是耳毒性的，即引起耳部损伤，其可导致永久性听力损失。参见JAssocResOtolaryngol，16(5)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其包含本文所述的任何一种或多种环糊精分子，或其盐，或其包合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170828 US 62/551,193;20170928 US 62/565,053;20171.一种组合物，其包含本文所述的任何一种或多种环糊精分子，或其盐，或其包合物。


2.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的组合物和药学上可接受的载体。


3.根据权利要求2所述的药物组合物，其进一步包含用于治疗恶性、神经退行性、心血管、代谢、炎性、自身免疫性或病毒性疾病或病症的治疗化合物。


4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述环糊精分子包含与所述环糊精分子、其盐或包合物稠合或共价键合的化学部分。


5.一种治疗或预防恶性、神经退行性、心血管、代谢、炎性、自身免疫性或病毒性疾病或病症的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至4所述的组合物。


6.根据权利要求5所述的方法，其中所述心血管疾病为动脉粥样硬化。


7.根据权利要求5所述的方法，其中所述自身免疫性疾病为哮喘、多发性硬化症、系统性红斑狼疮中的一种或多种。


8.根据权利要求5所述的方法，其中所述代谢疾病选自脂肪肝疾病、NASH、囊性纤维化、II型糖尿病中的一种或多种。


9.一种在需要降低磷脂的受试者中降低血清磷脂水平的方法，其包含向有需要的受试者治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至4所述的组合物。


10.一种增加治疗化合物在有需要的受试者的肠内吸收的方法，其包含在施用所述治疗化合物之前、之后或同时向所述受试者施用治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至4所述的组合物。


11.一种治疗和/或预防癌症、心血管疾病、代谢疾病或病毒感染的方法，所述癌症、心血管疾病、代谢疾病或病毒感染的特征在于细胞表现出功能障碍的溶酶体或PI循环，所述方法包含向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至4所述的组合物。


12.根据权利要求11所述的方法，其中所述向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至4所述的组合物的步骤发生在治疗化合物之前、之后或同时。


13.一种在有需要的受试者中预防或治疗溶酶体疾病或病症的方法，其包含向所述受试者施用有效量的环糊精。


14.根据权利要求13所述的方法，其中所述环糊精包含2-羟丙基(HP)-环糊精。


15.根据权利要求14所述的方法，其中所述环糊精包含HP--环糊精和HP-α-环糊精中的至少一种。


16.根据权利要求14所述的方法，其中HP-环糊精直接或使用交联剂与第一活性剂连接。


17.根据权利要求16所述的方法，其中所述溶酶体疾病为多发性硬化症，并且所述第一活性剂选自由干扰素β-1a、干扰素β-1b、醋酸格拉替雷、干扰素β-1b、聚乙二醇干扰素β-1a、干扰素β-1a和达克珠单抗组成的群组。


18.根据权利要求16所述的方法，其中所述溶酶体疾病为多发性硬化症，并且所述第一活性剂选自由特立氟胺、芬戈莫德和富马酸二甲酯组成的群组。


19.根据权利要求16所述的方法，其中所述溶酶体疾病为多发性硬化症，并且所述第一活性剂选自由阿仑单抗、米托蒽醌、奥瑞珠单抗和那他珠单抗组成的群组。


20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其中所述HP-环糊精进一步包含第二环糊精和第二活性剂中的至少一种。


21.根据权利要求20所述的方法，其中所述第二活性剂不同于所述第一活性剂。


22.根据权利要求16所述的方法，其中所述溶酶体疾病为佩吉特氏病，并且所述活性剂包含阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·M·维托斯基，
申请(专利权)人：阿斯德拉有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US