可递送药物活性物质的近红外激发复合光敏纳米颗粒的制备方法及应用技术

可递送药物活性物质的近红外激发复合光敏纳米颗粒的制备方法及应用。该复合光敏纳米颗粒由上准换纳米粒子以及具有聚集诱导发光特性的光敏内核通过共价键包覆上pH响应性的聚合物壳层构成，在980nm激光辐照下可诱导产生大量活性氧(ROS)杀伤肿瘤细胞，同时在酸性环境下触发聚合物壳层中叔胺基团(PC7A)质子化，诱导聚合物溶胀并释放药物活性物质，进一步提高光动力治疗(PDT)效率。本发明专利技术的制备方法简单，无毒，可以作为一种新型策略来克服与常规PDT相关组织渗透性差、效率低下以及免疫耐受等局限性，并可以根据具体应用情况递送不同药物药物活性物质，对开发高效，精确的光组合疗法提供了可能的平台。合疗法提供了可能的平台。合疗法提供了可能的平台。

【技术实现步骤摘要】
可递送药物活性物质的近红外激发复合光敏纳米颗粒的制备方法及应用


[0001]本专利技术属于纳米生物医药材料领域，涉及了一种由近红外光激发的免疫调节纳米复合光敏剂的制备方法及应用。

技术介绍

[0002]肿瘤免疫治疗旨在调控免疫系统以实现对肿瘤细胞的识别并清除，达到治疗肿瘤的目的。近年来，光动力疗法因其具有消融肿瘤和激活抗肿瘤免疫反应的潜力而受到广泛关注。然而，光动力疗法的整体疗效受到肿瘤微环境中的免疫耐受和免疫抑制的限制，往往需要额外的治疗干预来增强抗肿瘤免疫反应。传统光动力疗法中使用的常规光敏剂(如肽菁，卟啉等)具有疏水性的刚性平面结构，在水溶液中易于通过π
‑
π堆积发生聚集，从而大大降低了活性氧(ROS)产生效率，影响疗效。此外，这些光敏剂大多是由可见光激发的，由于组织对可见光的通透性较差，极大地限制了光动力疗法的实际应用。因此，迫切需要开发一种新的光免疫治疗策略，在提高激发光的组织穿透深度的同时产生足够的活性氧，并同时克服免疫抑制肿瘤微环境中的免疫耐受性问题。
[0003]具有聚集诱导发光性能(AIE)的光敏剂因其独特的优势受到人们越来越多的关注，具有该特性的光敏分子可以有效克服由于聚集诱导猝灭而引起的活性氧产生能力下降问题。目前已开发出几种基于聚集诱导发光并同时具有良好生物相容性的纳米颗粒，并成功应用于生物医学领域。然而，当前所构建的基于聚集诱导发光特性的光敏纳米颗粒通常采用常规的聚合物包封方法。通过该方法构建的纳米颗粒往往会覆盖一层较厚的聚合物壳层，这极大的阻碍氧气的暴露，进而影响了活性氧的产生效率。除此之外，这类纳米颗粒通常由紫外光或可见光作为激发光源，这类光源组织通透性有限并且具有很强的光毒性，严重限制其实际应用。与此相较，近红外(NIR)光具有深层组织穿透力，被认为是光动力治疗的理想光源，可有效解决紫外
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可见光源的组织穿透力差以及光毒性问题，因此开发基于近红外光激发的具有聚集诱导发光特性光敏剂的可能为提高光动力治疗疗效提供新的机会。
[0004]通过光动力治疗可直接杀伤肿瘤细胞，诱导局部肿瘤消退，此外，研究表明光动力治疗可触发免疫原性细胞死亡(ICD)级联反应。经历ICD的肿瘤细胞可通过大量分泌三磷酸腺苷(ATP)募集T淋巴细胞(CTLs)，启动抗肿瘤免疫应答以消除残留肿瘤细胞及转移性肿瘤。同时，伴随光动力治疗产生的一系列免疫抑制信号会对光动力治疗疗效产生负性作用。这些免疫抑制信号可进一步诱导免疫抑制淋巴细胞如调节性T细胞(Treg)的扩增以并抑制效应T细胞功能。这种生存机制导致肿瘤对光动力治疗不敏感，从而无法达到最佳的治疗效果。因此，在进行光动力治疗的同时对免疫抑制通路进行有效抑制可有效提高光免疫治疗疗效。

技术实现思路

[0005]本专利技术目的旨在开发一种可递送药物活性物质的近红外激发复合光敏纳米颗粒
(NeINP
‑
drug)，为实现高效的光免疫治疗提供一种简便、安全、经济的新方法。
[0006]本专利技术可实现在980nm激光辐照下诱导纳米复合光敏剂产生大量ROS杀伤肿瘤细胞，同时在肿瘤微酸性环境下触发聚合物壳层中叔胺基团(PC7A)质子化，诱导纳米复合光敏剂溶胀并释放药物活性物质。此专利技术的巧妙设计在于，当NeINP
‑
drug富集在肿瘤部位后，在PDT同时快速释放药物活性物质，调节免疫抑制肿瘤微环境，并可以根据不同肿瘤类型对所负载的药物活性物质进行更换，提高免疫应答，消除残余肿瘤及转移性肿瘤，提高光免疫治疗疗效。该方法不同于传统的将光敏剂负载入纳米载体的包封方法，不仅能克服传统光动力治疗中存在光源的皮肤穿透性差等问题，还能实现小分免疫调节小分子快速且近精准释放，此外，其制备方法工艺简单，成本较低，易于推广应用，为实现高效的癌症光免疫治疗提供了一种新的思路。
[0007]本专利技术的技术方案
[0008]可递送药物活性物质的近红外激发复合光敏纳米颗粒，是将上转换纳米粒子以及具有聚集诱导发光特性的光敏分子(AIEPS)通过共价键包覆上具有pH响应性的聚合物壳层并在壳层中负载药物活性物质制备而成，能够实现光敏内核以及药物活性物质的共同递送。
[0009]所述复合光敏纳米颗粒的构筑单元包括上转换纳米粒子、光敏分子(AIEPS)和聚合物壳层；上转换纳米粒子的化学式为NaYF4:Yb,M，M＝Er，Tm，AIEPS的化学式为C
60
H
38
F
12
N4O4，外层聚合物壳层的构筑单体甲基丙烯酸2
‑
(六亚甲基亚氨基)乙酯(C7A
‑
MA)、2
‑
甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(MPC)以及N
‑
(3
‑
氨基丙基)
‑
甲基丙烯酸胺盐酸盐(Apm)的化学式分别为：C
12
H
21
NO2、C
11
H
22
NO6P、C7H
14
N2O。
[0010]AIEPS、C7A
‑
MA、MPC以及Apm的结构式分别如下：
[0011][0012]可递送药物活性物质的近红外激发复合光敏纳米颗粒的制备方法，具体步骤如下：
[0013]第1步、上转换纳米粒子(UCNP)的合成。
[0014]将YCl3，YbCl3和TmCl3等稀土元素氯化物以747:25:3的摩尔比例【例如：YCl3(0.747mmol)，YbCl3(0.25mmol)TmCl3(0.003mmol)】分散在油酸和十八烯(ODE)(v:v＝2:5)【例如油酸6mL，十八稀15mL】中，在惰性气体保护下，通过295
‑
300℃，加热时间为1
‑
1.5h得到UCNP，经丙酮以及环己烷洗涤后分散在THF中备用。
[0015]第2步、聚集诱导发光光敏分子的合成
[0016]将N
‑
苯基
‑4‑
((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)苯胺以及(2Z，2'Z)
‑
3,3'
‑
(2,5
‑
二溴
‑
1,4
‑
亚苯基)双(2
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基))丙烯腈)以5:1的摩尔比【例如N
‑
苯基
‑4‑
((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)苯胺(5.0mmol，1.347g)，2Z，2'Z)
‑
3,3'
‑
(2,5
‑
二溴
‑
1,4
‑
亚苯基)双(2
‑
(3,5
‑
双(三氟甲基))丙烯腈)(1mmol，0.76本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.可递送药物活性物质的近红外激发复合光敏纳米颗粒，是将上转换纳米粒子以及具有聚集诱导发光特性的光敏分子(AIEPS)通过共价键包覆上具有pH响应性的聚合物壳层并在壳层中负载药物活性物质制备而成，能够实现光敏内核以及药物活性物质的共同递送。2.根据权利要求1所述的可递送药物活性物质的近红外激发复合光敏纳米颗粒，其特征在于，所递送的药物活性物质选自治疗以下一种或多种疾病的药物：癌症、细菌感染、类风湿性关节炎、炎症性肠病或皮肤疾病。3.根据权利要求1或2所述的可递送药物活性物质的近红外激发复合光敏纳米颗粒，其特征在于，所述复合光敏纳米颗粒的构筑单元包括上转换纳米粒子、光敏分子(AIEPS)和聚合物壳层；上转换纳米粒子的化学式为NaYF4:Yb,M,M＝Er，Tm，AIEPS的化学式为C
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N4O4，外层聚合物壳层的构筑单体甲基丙烯酸2
‑
(六亚甲基亚氨基)乙酯(C7A
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MA)、2
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甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(MPC)以及N
‑
(3
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氨基丙基)
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甲基丙烯酸胺盐酸盐(Apm)的化学式分别为：C
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H
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NO2、C
11
H
22
NO6P、C7H
14
N2O；AIEPS、C7A
‑
MA、MPC以及Apm的结构式分别如下：4.根据权利要求3所述的可递送药物活性物质的近红外激发复合光敏纳米颗粒，其特征在于，M＝Tm。5.权利要求3所述的可递送药物活性物质的近红外激发复合光敏纳米颗粒的制备方法，步骤如下：第1步、上转换纳米粒子(UCNP)的合成，以油酸为稳定剂合成UCNP；将YCl3，YbCl3和TmCl3按摩尔比为747:25:3的比例分散在体积比为v:v＝2:5的油酸和十八烯(ODE)中，在惰性气体保护下，295
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300℃加热1
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1.5h得到UCNP，通过丙酮以及环己烷洗涤后分散在THF中；第2步、聚集诱导发光光敏分子的合成通过布赫瓦尔德
‑
哈特维希反应(Buchwald
–
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘阳，郑雅丹，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：