pH响应型铜基化合物纳米材料用作双硫仑载体在制备肿瘤多层级选择性治疗药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供一种pH响应型铜基化合物纳米材料用作双硫仑载体在制备肿瘤多层级选择性治疗药物中的应用，采用金属离子掺杂的模版法制备了在介孔二氧化硅纳米粒子中进行铜掺杂(Cu

【技术实现步骤摘要】
pH响应型铜基化合物纳米材料用作双硫仑载体在制备肿瘤多层级选择性治疗药物中的应用


[0001]本专利技术属于纳米生物医学领域，涉及一种pH响应型铜基化合物纳米材料用作双硫仑载体在制备肿瘤多层级选择性治疗药物中的应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，尽管癌症的诊断和治疗已取得重大进展，但如何有效控制、攻克恶性肿瘤成为一个亟需解决的问题。近年来，使用各种药物的化疗手段在手术或放射治疗后实施是临床上最常用的肿瘤治疗策略之一。然而，化疗药物的全身给药有其局限性，如高剂量给药产生严重的副作用和低选择性肿瘤毒性。随着纳米技术的发展，具有肿瘤微环境反应能力的纳米粒子已显示出刺激释放化疗药物并取得优异的抗肿瘤效果。
[0003]近年来，经美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗酒精中毒的双硫仑(DSF)被发现具有诱导肿瘤细胞凋亡的抗肿瘤活性。此外，研究表明当DSF与铜离子(Cu
2+
)结合时，其抗肿瘤能力将更强。原位产生的DSF
‑
Cu 络合物可以选择性地抑制肿瘤细胞的相关蛋白酶活性，增强其抗肿瘤活性，最终诱导肿瘤细胞特异性凋亡。因此，肿瘤部位铜离子(Cu
2+
)在增强DSF 化疗中起关键作用。
[0004]目前已知的铜基纳米材料，如铜掺杂介孔二氧化硅可提高肿瘤部位铜离子的富集。因此，如何将化疗药物与高稳定性的纳米材料结合，以实现选择性细胞毒性和细胞毒性扩增，达到更好的肿瘤治疗效果成为有待解决的问题。

技术实现思路

[0005]本专利技术的一个目的是针对如何将化疗药物与高稳定性的纳米材料结合，以实现选择性细胞毒性和细胞毒性扩增，达到更好的肿瘤治疗效果的目的，提供了一种pH响应型铜基化合物纳米材料用作双硫仑载体在制备肿瘤多层级选择性治疗药物中的应用。
[0006]pH响应型铜基化合物纳米材料，为有序介孔结构，孔径为2～20nm；采用金属离子掺杂的模版法制备了铜掺杂的介孔二氧化硅纳米球，具体采用以下方法制备得到：
[0007]含铜化合物溶解在醇类共溶剂、正硅酸乙酯、表面活性剂、氟化铵、蒸馏水混合溶液中，磁力搅拌3～5小时，离心分离，用蒸馏水和乙醇洗涤3～ 5次，真空冷冻干燥，在空气中以500～700℃烧结6～8小时后，得到铜掺杂的介孔二氧化硅纳米球Cu
‑
MSNs，即pH响应型铜基化合物纳米材料。
[0008]作为优选，含铜化合物为氯化铜。
[0009]作为优选，含铜化合物中铜离子、醇类共溶剂、正硅酸乙酯、表面活性剂、氟化铵、水的摩尔比为0.252:(10～23.1):0.49:4.49:11.1:(2530～ 3030)。
[0010]作为优选，所述表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三乙基溴化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵中的至少一种，优选为十
六烷基三甲基溴化铵。
[0011]作为优选，醇类共溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇中的至少一种，优选为乙醇。
[0012]本专利技术的另一个目的是提供一种抗肿瘤药物，为负载双硫仑的pH响应型铜基化合物纳米材料Cu
‑
MSNs/DSF，Cu
‑
MSNs/DSF的平均粒径在90
‑
110nm，且Cu
‑
MSNs的载药量为20％～30wt％；具体采用以下方法制备得到：
[0013]pH响应型铜基化合物纳米材料Cu
‑
MSNs加入水中均匀分散后，与溶解在乙醇的双硫仑溶液磁搅拌下混匀，离心分离，用水洗涤3～5次得到负载双硫仑的pH响应型铜基化合物纳米材料Cu
‑
MSNs/DSF。
[0014]作为优选，Cu
‑
MSNs与双硫仑的质量比为1:4～6。
[0015]本专利技术的又一个目的是提供一种给药系统，将上述抗肿瘤药物分散在任何适于临床应用的生理盐水(例如质量分数为0.9％的氯化钠溶液)或缓冲盐 (例如pH＝7
‑
9的PBS缓冲液)中，剂型为注射剂。
[0016]本专利技术Cu
‑
MSNs/DSF纳米球具有高选择性肿瘤毒性，可通过EPR效应递送双硫仑药物到肿瘤部位，提高化疗药物双硫仑的肿瘤富集，减少了传统给药途径引起的全身毒副作用，在肿瘤治疗中的起到一定促进作用。
[0017]本专利技术还提供了一种组织层面实现肿瘤选择性治疗的新方法。将pH响应型铜基化合物纳米材料用作双硫仑载体，在肿瘤弱酸性微环境中可选择性释放出双硫仑与铜离子，二者在肿瘤内进一步结合在一起，形成DSF
‑
Cu络合物，产生一定抗肿瘤作用。由于双硫仑和铜离子是在肿瘤原位释放的，以pH 响应型铜基化合物纳米材料作为双硫仑载体可实现肿瘤选择性治疗。所述肿瘤包括但不限于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、肝癌或脑癌等。
[0018]本专利技术还提供了一种针对肿瘤细胞进行肿瘤选择性治疗的新思路。pH响应型铜基化合物纳米材料用作双硫仑载体在肿瘤部位释放双硫仑和铜离子后，形成的DSF
‑
Cu络合物能够有选择地提高肿瘤细胞内的自由基(ROS)水平并抑制相关蛋白酶体活性，从而特异性诱导肿瘤细胞凋亡。所述蛋白酶包括但不限于超氧化物歧化酶、过氧化物酶、过氧化氢酶、丝氨酸蛋白酶等。
[0019]本专利技术提供的纳米给药系统中纳米材料与负载双硫仑的比例可以根据肿瘤细胞的类型，通过本领域常规手段确定。进一步的，本专利技术提供的纳米给药系统中pH响应型铜基化合物纳米材料与负载双硫仑的比例及使用量只要能满足使其通过注射的方式顺畅地进入机体，并到达特定的肿瘤部位且肿瘤处富集最大即可。
[0020]本专利技术具有以下的优点：
[0021]1)本专利技术提供的纳米给药系统可以递送双硫仑药物至肿瘤部位，提高化疗药物疗效。
[0022]2)本专利技术采用的铜基化合物纳米材料可通过EPR效应在肿瘤聚集，提高肿瘤内Cu
2+
含量，Cu
2+
与双硫仑形成的络合物增强肿瘤治疗效果。
[0023]3)以本专利技术提供的纳米材料作为双硫仑载体能够有区域选择性地在肿瘤弱酸性微环境中释放并生成活性成分DSF
‑
Cu络合物，从而克服药物对正常组织产生的潜在生物毒性。
[0024]本专利技术提供的纳米材料在肿瘤部位形成DSF
‑
Cu络合物后，可以通过提高肿瘤细胞内自由基ROS的水平并抑制肿瘤特异性高表达的相关蛋白酶活性，选择性诱导肿瘤细胞凋
亡，从而只对肿瘤区域内的肿瘤细胞起到杀伤作用。
附图说明
[0025]图1为Cu
‑
MSNs的TEM图；
[0026]图2为Cu
‑
MSNs中Si，O和Cu的EDS元素分布；
[0027]图3为Cu
‑
MSNs氮气吸附
‑
解吸分析；
[0028]图本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.pH响应型铜基化合物纳米材料用作双硫仑载体在制备肿瘤多层级选择性治疗药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于pH响应型铜基化合物纳米材料，具体采用以下方法制备得到：含铜化合物溶解在醇类共溶剂、正硅酸乙酯、表面活性剂、氟化铵、蒸馏水混合溶液中，磁力搅拌3～5小时，离心分离，用蒸馏水和乙醇洗涤3～5次，真空冷冻干燥，在空气中以500～700℃烧结6～8小时后，得到铜掺杂的介孔二氧化硅纳米球Cu
‑
MSNs，即pH响应型铜基化合物纳米材料。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于含铜化合物为氯化铜。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于含铜化合物中铜离子、醇类共溶剂、正硅酸乙酯、表面活性剂、氟化铵、水的摩尔比为0.252:(10～23.1):0.49:4.49:11.1:(2530～3030)。5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于所述表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三乙基溴化铵...

【专利技术属性】
技术研发人员：余靓，徐庆，赵帆，车声雷，李涓，应耀，李旺昌，郑精武，乔梁，蔡伟，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：