连接曲妥珠单抗片段的美登素纳米粒组合物制造技术

本发明专利技术提供一种连接曲妥珠单抗片段的美登素纳米粒组合物，该纳米制剂含有美登素、甲氧基封端的丙交酯

【技术实现步骤摘要】
连接曲妥珠单抗片段的美登素纳米粒组合物


[0001]本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及连接曲妥珠单抗片段的美登素纳米粒组合物。

技术介绍

[0002]乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，严重危害女性的身心健康和生命。它的发病与遗传相关，发病率占全部恶性肿瘤的7％～10％，并且呈逐年上升趋势，成为女性罹患肿瘤中发病率最高的恶性肿瘤，是继肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌之后，第六大女性癌症死亡原因。
[0003]近年来，随着分子生物学研究的深入和发展，将肿瘤发生机制引入到分子领域，多种肿瘤分子标志物的发现为乳腺癌的鉴别诊断治疗等提供了重要的价值。研究发现，HER2基因在许多人类肿瘤中均有扩增或过表达，并与肿瘤治疗的抵抗性和预后密切相关。免疫组化检测HER2在乳腺癌中阳性率25％～30％。
[0004]随着对肿瘤的发生机制和生物特性的深入了解，针对于肿瘤进展的特异性生物途径的新型药物及其应用也得到了发展，该治疗方式成为靶向治疗。单克隆抗体可以识别细胞抗原、提高肿瘤杀伤率、减少全身性副作用，成为目前分子靶向药物市场发展趋势。曲妥珠单抗，商品名赫赛汀，1998年在FDA获准上市，适用于转移迅速而难以根治的HER2阳性转移性乳腺癌患者，疗效良好。
[0005]ScFv片段是曲妥珠单抗最小的片段，为其重链和轻链的可变区通过共价键连接在一起形成，具有体积小、肿瘤组织中渗透性强的优势，可减少血液循环及肝脏对抗体的摄取，减少完整抗体激发的补体介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞的细胞毒性。并且，scFv片段可通过大肠杆菌等细胞培养得到，与采用哺乳动物细胞培养的完整抗体相比，更加经济实惠且易于批量化生产。因此，scFv片段可作为靶向配体连接到美登素纳米粒上。
[0006]美登素，又称作美坦辛，是一种天然的具有抗肿瘤治疗作用的柄型大环内酯类抗生素，是一种高效有丝分裂抑制剂。研究发现，美登素通过与有丝分裂细胞的微管蛋白特异性结合，阻止微管蛋白的聚合，最终抑制细胞中期的有丝分裂。临床前期实验发现美登素对乳腺癌等肿瘤均有非常显著的肿瘤抑制作用，药效比长春碱类高100
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1000倍。然而，其最大耐受剂量很低，且超过耐受剂量后，具有很强的毒副作用。因此，临床上迫切需要开发美登素的新型靶向递送系统以克服上述缺陷。针对HER2阳性乳腺癌治疗的曲妥珠单抗美登素共传递系统进行了深入的研究。共传递系统将美登素包裹在纳米粒内，曲妥珠单抗片段通过连接分子连接在载体表面作为靶向配体。通过配体与癌细胞表面受体特异性结合，实现定点释放药物，使药物长期维持在治疗浓度。

技术实现思路

[0007]一种连接曲妥珠单抗片段的美登素纳米粒组合物，所述美登素纳米粒组合物包含：活性成分美登素，聚合物混合物和靶向配体；所述聚合物混合物包含甲氧基封端的PEG
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PLGA和马来酰亚胺基封端的 PEG
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PLGA；所述活性成分在所述药物组合物中的含量为0.1％～5％，所述聚合物混合物在所述药物组合物中的重量含量为80％～99.9％。
[0008]优选的，所述甲氧基封端的PEG
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PLGA具有0.4～0.8dl/g的特性黏度；所述马来酰亚胺基封端的 PEG
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PLGA具有0.1～0.35dl/g的特性粘度。
[0009]优选的，所述甲氧基封端的PEG
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PLGA与所述马来酰亚胺基封端的PEG
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PLGA的重量比为(50～ 150):(1～20)。
[0010]优选的，所述甲氧基封端的PEG
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PLGA的丙交酯和乙交酯的摩尔比为65:35～90:10；所述马来酰亚胺基封端的PEG
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PLGA的丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50～75:25。
[0011]优选的，所述甲氧基封端的PEG
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PLGA的重均分子量为45,000～155,000；所述马来酰亚胺基封端的PEG
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PLGA的重均分子量为3,500～55,000。
[0012]优选的，所述靶向配体的连接量率为20％～70％。
[0013]优选的，所述美登素的重量含量为3.5％，所述聚合物混合物在所述药物组合物中的重量含量为96.5％；所述甲氧基封端的PEG
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PLGA与马来酰亚胺基封端的PEG
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PLGA的重量比为96：4；所述甲氧基封端的 PEG
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PLGA的分子量为70,000～85,000，特性黏度为0.4～0.8dl/g，丙交酯与乙交酯的摩尔比为75:25；所述马来酰亚胺基封端的PEG
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PLGA的分子量为20,000～35,000，特性粘度为0.1～0.35dl/g，丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50；所述靶向配体的连接量率为40～50％。
[0014]本专利技术提供一种连接曲妥珠单抗片段的美登素纳米粒组合物，其含有活性成分和聚合物混合物，其中活性成分选自美登素；药物聚合物混合物包含甲氧基封端的PEG
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PLGA和马来酰亚胺基封端的 PEG
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PLGA；靶向配体选自曲妥珠单抗片段；药物组合物中活性成分的重量含量为0.1％～5％，优选为 0.2％～4.5％，更优选为0.4％～4％；药物组合物中甲氧基封端的PEG
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PLGA和马来酰亚胺基封端的PEG
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PLGA 的含量为80％～99.9％，优选为90％～99.8％，更优选为96％～99.6％；所述靶向配体的连接量率为10％～90％。
[0015]本文公开的纳米粒是指均匀的溶解和(或)分散于高分子材料中的药物所构成的球形颗粒，粒径范围为50
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500nm，且通常制备成注射用的混悬剂。
[0016]两种PEG
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PLGA，是指第一种高特性黏度甲氧基封端的PEG
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PLGA和第二种低特性黏度马来酰亚胺基封端的PEG
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PLGA，高特性黏度为0.4～0.8dl/g，优选为0.5～0.7dl/g，更优选为0.55～0.65dl/g；低特性黏度为0.1～0.35dl/g，优选为0.1～0.3dl/g，更优选为0.2～0.3dl/g。高特性黏度的甲氧基封端的PLGA 与低特性黏度的马来酰亚胺基封端的PLGA的重量比为(50～150):(1～20)，优选为(70～100): (3～10)，更优选为96:4。
[0017]PLGA特性黏度按如下条件进行测定：将PLGA用氯仿配制成约0.5％(w/v)的溶液，于30℃采用 Cannon
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Fenske玻璃毛细管黏度计测定PLGA的特性黏度。
[0018]两种PEG
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PLGA也可以是指第一种高分子量甲氧基封端的PEG
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PLGA和第二种低分子量马来酰亚胺基封端的PEG
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PLGA，高分子量本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种连接曲妥珠单抗片段的美登素纳米粒组合物，其特征在于，所述美登素纳米粒组合物包含：活性成分美登素，聚合物混合物和靶向配体；所述聚合物混合物包含甲氧基封端的PEG
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PLGA和马来酰亚胺基封端的PEG
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PLGA；所述活性成分在所述药物组合物中的含量为0.1％～5％，所述聚合物混合物在所述药物组合物中的重量含量为80％～99.9％。2.根据权利要求1所述的连接曲妥珠单抗片段的美登素纳米粒组合物，其特征在于，所述甲氧基封端的PEG
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PLGA具有0.4～0.8dl/g的特性黏度；所述马来酰亚胺基封端的PEG
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PLGA具有0.1～0.35dl/g的特性粘度。3.根据权利要求2所述的连接曲妥珠单抗片段的美登素纳米粒组合物，其特征在于，所述甲氧基封端的PEG
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PLGA与所述马来酰亚胺基封端的PEG
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PLGA的重量比为(50～150):(1～20)。4.根据权利要求3所述的连接曲妥珠单抗片段的美登素纳米粒组合物，其特征在于，所述甲氧基封端的PEG
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PLGA的丙交酯和乙交酯的摩尔比为65:35～90:10；所述马来酰亚胺基封端的PEG
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PL...

【专利技术属性】
技术研发人员：倪玲，
申请(专利权)人：烟台大学，
类型：发明
国别省市：