用于铂基药物的药物递送系统技术方案

本发明专利技术涉及用于抗癌治疗的纳米医学领域。使用铂基化合物治疗癌症包括一些缺点，诸如生物相容性、负载效力、药物在储存期间和血液中的泄漏，更特别是由用于铂递送的纳米载体的性质引起。发明专利技术人发现一种新的纳米系统，其可改进铂基药物在体内的性能、动力学和功效。特别地，本发明专利技术涉及用作药物递送系统的纳米颗粒，所述纳米颗粒至少由以下形成：(a)铂基药物，(b)聚

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于铂基药物的药物递送系统


[0001]本专利技术涉及用于抗癌治疗的纳米医学领域，并提出了包封至少一种铂基药物的新型纳米颗粒。本专利技术还涉及了用于制备这些纳米颗粒的方法、包含这些纳米颗粒的药物组合物以及这些纳米颗粒的治疗用途。

技术介绍

[0002]在过去的几十年中，已知药物递送研究在用于抗癌治疗的纳米药物领域取得了显著增长。由于其具有通过以组织特异性或细胞特异性方式靶向递送药物来改进药物在生物利用度和治疗功效方面的性能并降低毒性的能力，纳米药物产品有望改进治疗策略。
[0003]由于显而易见的原因，药物的靶向递送对于难以手术且当前化疗药物几乎不起作用的肿瘤和/或癌症特别有利。例如，胰腺导管腺癌(PDAC)是胰腺癌的最常见形式，其位于胰头的位置使这种肿瘤看起来像是坚固的堡垒。
[0004]已经考虑了两种主要途径(“被动”和“主动”靶向)，以增加纳米药物对肿瘤的选择性。由于血管结构异常和淋巴引流不畅，被动靶向可从EPR(增强的渗透和滞留)效应中受益。主动靶向使用亲和配体，诸如抗体、维生素、靶向肽或某些受体(即CD44)的过表达来靶向肿瘤。在被考虑用于治疗肿瘤和/或癌症的药物中，铂基药物，例如铂(II)化合物(诸如顺铂、卡铂和奥沙利铂)在世界范围内得到认可。
[0005]由美国国立卫生研究院(NIH)维护的临床试验数据库(其列出了180多个国家/地区的大于186 000次临床试验)指出顺铂是比其他任何抗癌药更有效的临床试验的成分。欧盟临床试验登记网站(其由欧洲药品管理局(EMA)维护并且列出了使用欧洲临床试验数据库(EudraCT)协议进行的超过25 000次试验)以及WHO的国际临床试验注册平台也保持类似的趋势。
[0006]这些活性剂是化学疗法的重要成分，但受到严重的剂量限制副作用以及尤其是在顺铂的情况下，肿瘤能够迅速产生耐药性的限制。在临床建立的铂化合物中，顺铂以剂量依赖性方式对器官(诸如神经系统、Corti器和肾脏)产生最大毒性作用。常规剂量的卡铂和奥沙利铂没有肾毒性。另外，与顺铂相反，这两种药物仅具有中等程度的致呕作用。奥沙利铂最重要的剂量限制性副作用是感觉性周围神经病。此外，用奥沙利铂治疗后的严重过敏反应已有报道。术语“奥沙利铂诱导的超敏反应”可指急性神经感觉症状、与血浆中IL
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6和TNF
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α浓度升高有关的细胞因子释放综合征或涉及抗体形成和组胺释放的免疫反应。
[0007]关于铂基化合物的作用机理，其涉及四个关键步骤：(i)细胞摄取，(ii)水合/激活，(iii)DNA结合，以及(iv)导致细胞死亡的DNA损伤的细胞处理。
[0008]顺铂在细胞内经历水解(水合)，生成高反应性的带电荷的铂复合物[Pt(NH3)2ClH2O]+
。水合大多发生在细胞质中，而在血液中这种活化被抑制。进一步水解后，该复合物通过N7原子(优选鸟嘌呤)与DNA碱基结合。这种DNA交联机制会干扰细胞分裂和复制。受损的DNA启动修复机制，如果修复失败，则触发凋亡。
[0009]奥沙利铂用于顺铂耐药性癌症，与顺铂无交叉耐药性。奥沙利铂是有机铂结构，其
中铂原子与二氨基环己烷(也称为“DACH”)复合，并与作为离去基团的草酸酯配体复合配合。水合后，形成了数种瞬时反应性物质，包括与大分子共价结合的一水和二水DACH铂。最初仅形成单加合物，但最终奥沙利铂同时连接至两个核苷酸碱基，从而导致DNA交联。这些交联在两个相邻鸟嘌呤(GG)、相邻腺嘌呤鸟嘌呤(AG)和被居间核苷酸分隔的鸟嘌呤(GNG)的N7位置之间形成。它们抑制DNA复制和转录。奥沙利铂细胞毒性是细胞周期非特异性的。
[0010]如上所述，对于旨在减少与顺铂治疗相关的剂量限制性毒性的第二代铂复合物的研究，可见显著降低了肾脏毒性发生率的卡铂的成功开发。
[0011]第三代铂复合物的设计旨在克服细胞对顺铂/卡铂的耐药性。在设计和评估的数千种铂复合物中，在顺铂的胺配体上含有DACH修饰的顺式二氯(1,2
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二氨基环己烷)铂(II)(DACHPtCl2，也称为二氯二氨基环己烷铂)被认为是潜在的抗癌剂。
[0012]根据配体的性质，铂化合物在水中具有不同的溶解度。实际上，例如，奥沙利铂的溶解度为6mg/mL，DACHPtCl2的溶解度为0.25mg/mL(由于用硝酸银AgNO3(7.5mg/mL)进行的生成DACHPt(二水(1,2
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二氨基环己烷)铂(II)的转化反应，其溶解度大大提升)。
[0013]除了尚未完全理解的内在作用外，绝大多数副作用通常是由于药物分布的特异性差导致了重要的继发性副作用(参见上文)。
[0014]为了解决溶解度和靶向性的问题，已经描述了开发改进铂化合物性能的纳米载体的许多尝试。
[0015]设想包覆铂化合物的第一类载体是脂质体，例如在Senzer等(Mol Cancer Ther.2009；8(Supplement 1):C36
‑
C36)和Hang等(Biochem Compd.2016；4(1):1中描述的那些。
[0016]还研究了其他类型的铂化合物载体。例如，通过在蒸馏水中用聚(乙二醇)
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聚(谷氨酸)嵌段共聚物与DACHPtCl2形成聚合物
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金属复合物来制备聚合物胶束(Cabral等：J Control Release.2005；101(1
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3):223
‑
232和J Control Release.2007；121(3):146
‑
155.)。Lipoplatin
TM
是顺铂(CPT)的专用脂质体制剂，以及FDA批准的Aroplatin
TM
(L
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NDDP,AR 726)是一种化学治疗的铂类似物顺式
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(反式
‑
R,R
‑
1,2
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二氨基环己烷)双新癸酸铂(II)(NDDP)包覆的脂质体产品，其是可商购获得的细胞毒剂。
[0017]但是，用于铂递送的纳米载体的一些常出现的缺点仍然需要解决，诸如生物相容性、负载功效、储存期间及血液中的药物泄漏。
[0018]此外，靶向能力可以防止在非靶向组织中出现不加区分的系统分布和聚集，从而防止出现铂化合物的副作用，诸如神经毒性(神经病)、视力障碍、耳毒性或骨髓抑制。
[0019]基于这些事实，纳米颗粒系统仍倾向于在体内改进铂基药物，特别是铂(II)基药物和/或铂(IV)基药物，优选铂(II)基药物(诸如DACHPt)的性能、动力学和功效。
[0020]因此，在本领域中仍需要提供能改进药物功效的抗癌产品，该药物是诸如铂化合物，特别是铂(II)基药物和/或铂(IV)基药物，优选铂(II)基药物(诸如)DACHPt，该药物功效在于包封率、改进的生物利用度、通过将药物靶向递送至恶性细胞的同时最大程本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用作药物递送系统的纳米颗粒，所述纳米颗粒至少由以下形成：(a)铂基药物，(b)聚
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L
‑
精氨酸，和(c)透明质酸，其中所述铂基药物是选自铂(II)复合物、铂(IV)复合物及其混合物的铂复合物。2.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中所述(b)聚
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L
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精氨酸选自聚
‑
L
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精氨酸氢氧化物、聚
‑
L
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精氨酸盐酸盐以及聚
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L
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精氨酸氢氧化物和聚
‑
L
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精氨酸的混合物。3.根据前述权利要求任一项所述的纳米颗粒，其中所述铂基药物是铂(II)基药物，所述铂(II)基药物选自二水(1,2
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二氨基环己烷)铂(II)、奥沙利铂、卡铂、奈达铂、乐铂、依铂、顺二氨二水铂(II)、二水(1,2
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二氨基甲基)环丁烷)铂(II)、二水(4,5
‑
二氨基甲基
‑2‑
异丙基
‑
1,3
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二氧戊环)铂(II)及其混合物，优选二水(1,2
‑
二氨基环己烷)铂(II)。4.根据权利要求1、2和3任一项所述的纳米颗粒，其中所述(a)铂基药物以不含氯原子的形式存在，并且所述(b)聚
‑
L
‑
精氨酸为聚
‑
L
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精氨酸氢氧化物，优选地，所述(a)铂基药物是二水(1,2
‑
二氨基环己烷)铂(II)。5.根据权利要求1任一项所述的纳米颗粒，其中所述(a)铂基药物含有氯原子，并且所述(b)聚
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L
‑
精氨酸为聚
‑
L
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精氨酸盐酸盐。6.根据前述权利要求任一项所述的纳米颗粒，其中[HA]/[PArg]重量比高于0.5/2.5，优选为0.6/2.5
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15/2.5，更优选为3/2.5
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12/2.5，例如3/2.5、4/2.5、7/2.5、9/2.5、10/2.5、11.25/2.5和12/2.5，且更优选为11.25/2.5。7.根据前述权利要求任一项所述的纳米颗粒，其中[铂基药物]/[HA]+...

【专利技术属性】
技术研发人员：‑，
申请(专利权)人：国家科学研究中心昂热大学昂热大学中心医院，
类型：发明
国别省市：