【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三特异性拮抗剂本申请要求于2018年6月29日提交的美国临时专利申请No.62/691,658和于2019年3月26日提交的美国临时专利申请No.62/823,989的优先权，其内容是出于所有目的都通过引用明确地并入本文。
本申请主要涉及癌症治疗，尤其涉及能够调节与肿瘤发生、肿瘤免疫和血管生成相关的途径的双特异性抑制剂和三特异性拮抗剂。
技术介绍
宿主不能消除癌细胞仍然是主要问题。尽管已经批准了越来越多的用于治疗多种癌症的治疗性单克隆抗体，但是鉴于癌症生长和向转移发展具有许多不同分子途径，因此经常观察到这些抗体出现耐药性。尽管免疫系统是预防癌症的主要机制，但是癌细胞对抗免疫监视。因此，需要改进的治疗结合拮抗剂或抗体以及用这些试剂治疗癌症和慢性病毒感染的方法。
技术实现思路
本申请的一个方面涉及三特异性拮抗剂，所述三特异性拮抗剂包含：免疫球蛋白支架，所述免疫球蛋白支架包含CH1结构域，CH2结构域和CH3结构域；第一靶向结构域，所述第一靶向结构域包含一个或多个选自抗PD-1可变区结构域，抗PD-L1可变区结构域，抗TIGIT可变区结构域和抗LAG-3可变区结构域的可变区结构域；第二靶向结构域，所述第二靶向结构域与VEGF特异性结合并且包含一个或多个衍生自VEGFR的肽结构域；和第三靶向结构域，所述第三靶向结构域包含血管生成素/Tie-2信号通路的肽抑制剂；其中，所述第二靶向结构域在结构上连接至所述CH3结构域的羧基末端，并且其中，所述第三靶向结构域插入在所述CH3结构域内。本申请的另...
【技术保护点】
1.一种三特异性拮抗剂，所述三特异性拮抗剂包含：/n免疫球蛋白支架，所述免疫球蛋白支架包含CH1结构域，CH2结构域和CH3结构域；/n第一靶向结构域，所述第一靶向结构域包含一个或多个选自抗PD-1可变区结构域、抗PD-L1可变区结构域、抗TIGIT可变区结构域和抗LAG-3可变区结构域的免疫球蛋白可变区结构域；/n第二靶向结构域，所述第二靶向结构域与VEGF特异性结合并且包含一个或多个衍生自VEGFR的肽结构域；和/n第三靶向结构域，所述第三靶向结构域包含血管生成素/Tie-2信号转导途径的肽抑制剂。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180629 US 62/691,658;20190326 US 62/823,9891.一种三特异性拮抗剂，所述三特异性拮抗剂包含：
免疫球蛋白支架，所述免疫球蛋白支架包含CH1结构域，CH2结构域和CH3结构域；
第一靶向结构域，所述第一靶向结构域包含一个或多个选自抗PD-1可变区结构域、抗PD-L1可变区结构域、抗TIGIT可变区结构域和抗LAG-3可变区结构域的免疫球蛋白可变区结构域；
第二靶向结构域，所述第二靶向结构域与VEGF特异性结合并且包含一个或多个衍生自VEGFR的肽结构域；和
第三靶向结构域，所述第三靶向结构域包含血管生成素/Tie-2信号转导途径的肽抑制剂。
2.根据权利要求1所述的三特异性拮抗剂，其中，所述第二靶向结构域在结构上连接至所述CH3结构域的羧基末端，并且其中，所述第三靶向结构域插入在所述CH3结构域内。
3.根据权利要求1或2所述的三特异性拮抗剂，其中，所述第一靶向结构域包含一个或多个抗PD-1可变区结构域。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的三特异性拮抗剂，其中，所述第一靶向结构域包含：
(1)免疫球蛋白重链可变区，所述免疫球蛋白重链可变区包含如下三个互补决定区(HCDR)：HCDR1、HCDR2和HCDR3，
其中，所述HCDR1包含选自SEQIDNO：48、51、54、56和59的氨基酸序列，
其中，所述HCDR2包含选自SEQIDNO：49、52、57和60的氨基酸序列，并且
其中，所述HCDR3包含选自SEQIDNO：50、53、55、58和61的氨基酸序列；
(2)免疫球蛋白轻链可变区，所述免疫球蛋白轻链可变区包含如下三个互补决定区(LCDR)：LCDR1，LCDR2和LCDR3，
其中，所述LCDR1包含选自SEQIDNO：62、65、68、69、70和73的氨基酸序列，
其中，所述LCDR2包含选自SEQIDNO：63、66、71和74的氨基酸序列，并且
其中，所述LCDR3包含选自SEQIDNO：64、67、72和75的氨基酸序列。
5.根据权利要求1至5中任一项所述的三特异性拮抗剂，其中，所述第一靶向结构域包含：
(1)免疫球蛋白重链可变区(HCVR)，所述免疫球蛋白重链可变区(HCVR)包含与选自SEQIDNO：127、129、131、133、135和137的氨基酸序列具有80％至100％的同一性的氨基酸序列；和
(2)免疫球蛋白轻链可变区(LCVR)，所述免疫球蛋白轻链可变区(LCVR)包含与选自SEQIDNO：128、130、132、134、136和138的氨基酸序列具有80％至100％的同一性的氨基酸序列。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的三特异性拮抗剂，其中，所述第一靶向结构域包含：
(1)免疫球蛋白HCVR，所述免疫球蛋白HCVR包含SEQIDNO：137的氨基酸序列；和
(2)免疫球蛋白LCVR，所述免疫球蛋白LCVR包含SEQIDNO：138的氨基酸序列。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的三特异性拮抗剂，其中，所述第一靶向结构域包含：
(1)免疫球蛋白HCVR，所述免疫球蛋白HCVR包含SEQIDNO：135的氨基酸序列；和
(2)免疫球蛋白LCVR，所述免疫球蛋白LCVR包含SEQIDNO：136的氨基酸序列。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的三特异性拮抗剂，其中，所述第一靶向结构域包含：
(1)HCVR，所述HCVR包含如下三个互补决定区(HCDR)：HCDR1、HCDR2和HCDR3，
其中，所述HCDR1包含SEQIDNO：56的氨基酸序列，
其中，所述HCDR2包含SEQIDNO：57的氨基酸序列，并且
其中，所述HCDR3包含SEQIDNO：58的氨基酸序列；和
(2)LCVR，所述LCVR包含如下三个互补决定区(LCDR)：LCDR1，LCDR2和LCDR3，
其中，所述LCDR1包含SEQIDNO：70的氨基酸序列，
其中，所述LCDR2包含SEQIDNO：71的氨基酸序列，并且
其中，所述LCDR3包含SEQIDNO：72的氨基酸序列。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的三特异性拮抗剂，其中，所述第二靶向结构域包含SEQIDNO：185的氨基酸序列。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的三特异性拮抗剂，其中，所述第三靶向结构域仅包含一个拷贝的SEQIDNO：194的氨基酸序列。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的三特异性拮抗剂，其中，所述第三靶向结构域包含SEQIDNO：182的氨基酸序列。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的三特异性拮抗剂，所述三特异性拮抗剂包含：具有SEQIDNO：201的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链和/或具有SEQIDNO：200或SEQIDNO：202的氨基酸序列的免疫球蛋白重链。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的三特异性拮抗剂，所述三特异性拮抗剂包含：
具有SEQIDNO：232的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链和/或具有SEQIDNO：231或SEQIDNO：233的氨基酸序列的免疫球蛋白重链。
14.根据权利要求2所述的三特异性拮抗剂，其中，所述第二靶向结构域通过肽接头在结构上连接至所述免疫球蛋白支架。
15.根据权利要求14所述的三特异性拮抗剂，其中，所述肽接头包含选自SEQIDNO：284-289的氨基酸序列。
16.三特异性拮抗剂，所述三特异性拮抗剂包含：
免疫球蛋白支架，所述免疫球蛋白支架包含CH1结构域、CH2结构域和CH3结构域；
第一靶向结构域，所述第一靶向结构域包含一个或多个抗PD-1可变区结构域或一个或多个抗PD-L1可变区结构域；
第二靶向结构域，所述第二靶向结构域包含VEGFR的组分；和
第三靶向结构域，所述第三靶向结构域包含TGF-β途径抑制剂。
17.根据权利要求16所述的...
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