【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用抗PD-1抗体与抗组织因子抗体-药物偶联物的组合治疗癌症的方法
本专利技术关于使用抗PD-1抗体与抗组织因子(抗TF)抗体-药物偶联物的组合治疗癌症(诸如乳癌及子宫颈癌)的方法，该抗PD-1抗体包含派姆单抗(pembrolizumab)互补决定区(CDR)，其中该抗体-药物偶联物包含与单甲基耳抑素E(MMAE)偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段，该抗TF抗体或其抗原结合片段包含替索土单抗(tisotumab)的CDR。相关申请案的交互引用本申请案主张于2018年5月7日提出申请的美国临时申请案号62/668,088及2018年10月31日提出申请的美国临时申请案号62/753,725的优先权，各案以参照方式全部纳入本文。提交ASCII文本文件序列表下列提交的ASCII文本文件的内容全文以引用方式并入本文：计算机可读形式(CRF)序列表(文件名：761682000440SEQLIST.TXT，记录日期：2019年4月30日，大小：17KB)。现有技术组织因子(TF)又称凝血质、因子III或CD142，是一种存在于内皮下组织、血小板及白血球，为起始自酶原凝血酶原形成凝血酶所需的蛋白质。凝血酶形成最终导致血液凝血。TF使细胞开始血液凝血级联且作为凝血因子VII(FVII，一种丝氨酸蛋白酶)的高亲和性受体起作用。所得的复合物藉由特异性限制蛋白酶解提供负责引发凝血蛋白酶级联的酶催化性事件。TF与这些蛋白酶级联的其他作为非功能性前体循环的辅因子不同之处在于，TF在细胞表面上表达时是具...
【技术保护点】
1.一种治疗个体的癌症的方法，该方法包含向该个体施用(1)抗体或其抗原结合片段及(2)与组织因子(TF)结合的抗体-药物偶联物，其中该(1)抗体与程序性死亡-1(PD-1)结合且抑制PD-1活性，其中该(2)抗体-药物偶联物包含与单甲基耳抑素E偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段，其中该抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含重链可变区及轻链可变区，其中该重链可变区包含：/n(i)CDR-H1，其包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列；/n(ii)CDR-H2，其包含SEQ ID NO：18的氨基酸序列；及/n(iii)CDR-H3，其包含SEQ ID NO：19的氨基酸序列；且/n其中该轻链可变区包含：/n(i)CDR-L1，其包含SEQ ID NO：20的氨基酸序列；/n(ii)CDR-L2，其包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列；及/n(iii)CDR-L3，其包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列，/n且其中该抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区及轻链可变区，其中该重链可变区包含：/n(i)CDR-H1，其包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列；/n(ii)CDR-H2，其包...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180507 US 62/668,088;20181031 US 62/753,7251.一种治疗个体的癌症的方法，该方法包含向该个体施用(1)抗体或其抗原结合片段及(2)与组织因子(TF)结合的抗体-药物偶联物，其中该(1)抗体与程序性死亡-1(PD-1)结合且抑制PD-1活性，其中该(2)抗体-药物偶联物包含与单甲基耳抑素E偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段，其中该抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含重链可变区及轻链可变区，其中该重链可变区包含：
(i)CDR-H1，其包含SEQIDNO：17的氨基酸序列；
(ii)CDR-H2，其包含SEQIDNO：18的氨基酸序列；及
(iii)CDR-H3，其包含SEQIDNO：19的氨基酸序列；且
其中该轻链可变区包含：
(i)CDR-L1，其包含SEQIDNO：20的氨基酸序列；
(ii)CDR-L2，其包含SEQIDNO：21的氨基酸序列；及
(iii)CDR-L3，其包含SEQIDNO：22的氨基酸序列，
且其中该抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区及轻链可变区，其中该重链可变区包含：
(i)CDR-H1，其包含SEQIDNO：1的氨基酸序列；
(ii)CDR-H2，其包含SEQIDNO：2的氨基酸序列；及
(iii)CDR-H3，其包含SEQIDNO：3的氨基酸序列；且
其中该轻链可变区包含：
(i)CDR-L1，其包含SEQIDNO：4的氨基酸序列；
(ii)CDR-L2，其包含SEQIDNO：5的氨基酸序列；及
(iii)CDR-L3，其包含SEQIDNO：6的氨基酸序列，其中该抗TF抗体或其抗原结合片段CDR由IMGT编号方案定义。
2.如权利要求1的方法，其中该抗体-药物偶联物以约0.9mg/kg至约2.1mg/kg的剂量范围施用。
3.如权利要求2的方法，其中该抗体-药物偶联物以约1.3mg/kg的剂量施用。
4.如权利要求2的方法，其中该抗体-药物偶联物以1.3mg/kg的剂量施用。
5.如权利要求2的方法，其中该抗体-药物偶联物以约2.0mg/kg的剂量施用。
6.如权利要求2的方法，其中该抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量施用。
7.如权利要求1至6中任一项的方法，其中该抗体-药物偶联物约每1周施用一次、约每2周施用一次、约每3周施用一次或约每4周施用一次。
8.如权利要求7的方法，其中该抗体-药物偶联物约每3周施用一次。
9.如权利要求7的方法，其中该抗体-药物偶联物每3周施用一次。
10.如权利要求1至9中任一项的方法，其中该抗PD-1抗体或其抗原结合片段以约50mg至约500mg的均一剂量(flatdose)范围施用。
11.如权利要求1至10中任一项的方法，其中该抗PD-1抗体或其抗原结合片段以约200mg的均一剂量施用。
12.如权利要求1至10中任一项的方法，其中该抗PD-1抗体或其抗原结合片段以200mg的均一剂量施用。
13.如权利要求1至10中任一项的方法，其中该抗PD-1抗体或其抗原结合片段以约400mg的均一剂量施用。
14.如权利要求1至10中任一项的方法，其中该抗PD-1抗体或其抗原结合片段以400mg的均一剂量施用。
15.如权利要求1至14中任一项的方法，其中该抗PD-1抗体或其抗原结合片段约每1周施用一次、约每2周施用一次、约每3周施用一次、约每4周施用一次、约每5周施用一次或约每6周施用一次。
16.如权利要求15的方法，其中该抗PD-1抗体或其抗原结合片段约每3周施用一次。
17.如权利要求15的方法，其中该抗PD-1抗体或其抗原结合片段每3周施用一次。
18.如权利要求15的方法，其中该抗PD-1抗体或其抗原结合片段约每6周施用一次。
19.如权利要求15的方法，其中该抗PD-1抗体或其抗原结合片段每6周施用一次。
20.如权利要求1至19中任一项的方法，其中该癌症是乳癌。
21.如权利要求20的方法，其中该乳癌是ER+/HER2-乳癌或三阴性乳癌。
22.如权利要求1至19中任一项的方法，其中该癌症是宫颈癌。
23.如权利要求22的方法，其中该个体不是治愈疗法的候选对象。
24.如权利要求23的方法，其中该治愈疗法包含放射疗法及/或切除手术。
25.如权利要求24的方法，其中该个体未曾接受宫颈癌的先前全身性疗法。
26.如权利要求22至25中任一项的方法，其中该宫颈癌是腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌。
27.如权利要求22至26中任一项的方法，其中该宫颈癌是晚期宫颈癌。
28.如权利要求27的方法，其中该晚期宫颈癌是第3期或第4期宫颈癌。
29.如权利要求27或28的方法，其中该晚期宫颈癌是转移性宫颈癌。
30.如权利要求22至29中任一项的方法，其中该宫颈癌是复发性宫颈癌。
31.如权利要求1至30中任一项的方法，其中该抗体-药物偶联物的该抗TF抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其单克隆抗原结合片段。
32.如权利要求1至31中任一项的方法，其中该抗体-药物偶联物的该抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区及轻链可变区，该重链可变区包含与SEQIDNO：7的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的氨基酸序列，且该轻链可变区包含与SEQIDNO：8的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的氨基酸序列。
33.如权利要求1至32中任一项的方法，其中该抗体-药物偶联物的该抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区及轻链可变区，该重链可变区包含SEQIDNO：7的氨基酸序列，且该轻链可变区包含SEQIDNO：8的氨基酸序列。
34.如权利要求1至33中任一项的方法，其中该抗体-药物偶联物的该抗TF抗体是替索土单抗(tisotumab)。
35.如权利要求1至34中任一项的方法，其中该抗体-药物偶联物进一步包含介于该抗TF抗体或其抗原结合片段与该单甲基耳抑素E之间的接头。
36.如权利要求35的方法，其中该接头是可切割肽接头。
37.如权利要求36的方法，其中该可切割肽接头具有式：-MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，且
c)PAB是：
38.如权利要求35至37中任一项的方法，其中该接头是附接至该抗TF抗体或其抗原结合片段的巯基残基，该巯基残基藉由部分还原或完全还原该抗TF抗体或其抗原结合片段而获得。
39.如权利要求38的方法，其中该接头是附接至MMAE，其中该抗体-药物偶联物具有下式结构：
其中p表示1至8的数字，S代表该抗TF抗体的巯基残基且Ab指定该抗TF抗体或其抗原结合片段。
40.如权利要求39的方法，其中在该抗体-药物偶联物群体中p的平均值为约4。
41.如权利要求1至40中任一项的方法，其中该抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀(vedotin)。
42.如权利要求1至41中任一项的方法，其中该抗体-药物偶联物的施用途径是静脉内。
43.如权利要求1至42中任一项的方法，其中该抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含重链可变区及轻链可变区，该重链可变区包含与SEQIDNO：31的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的氨基酸序列，且该轻链可变区包含与SEQIDNO：32的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的氨基酸序列。
44.如权利要求1至43中任一项的方法，其中该抗PD-1抗体包含重链可变区及轻链可变区，该重链可变区包含SEQIDNO：31的氨基酸序列，且该轻链可变区包含SEQIDNO：32的氨基酸序列。
45.如权利要求1至44中任一项的方法，其中该抗PD-1抗体包含重链及轻链，该重链包含SEQIDNO：33的氨基酸序列，且该轻链包含SEQIDNO：34的氨基酸序列。
46.如权利要求1至45中任一项的方法，其中该抗PD-1抗体是派姆单抗(pembrolizumab)。
47.如权利要求1至46中任一项的方法，其中该抗PD-1抗体或其抗原结合片段的施用途径是静脉内或皮下。
48.如权利要求1至46...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·A·兰格瓦拉，E·C·W·布里吉，S·维普罗根，O·O·阿比多也，L·V·妮卡西欧，A·曹，S·加代，
申请(专利权)人：展马博联合股份有限公司，默沙东国际有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK
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