抗IL1RAP抗体组合物制造技术

本发明专利技术涉及针对白细胞介素1受体辅助蛋白(IL1RAP)的抗体组合物及其在治疗和诊断IL1RAP相关联疾病(如炎性、自身免疫性、自身炎性和肿瘤性病症)中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗IL1RAP抗体组合物
本专利技术涉及针对白细胞介素1受体辅助蛋白(IL1RAP)的抗体及其在治疗和诊断IL1RAP相关联疾病(如炎性病症、自身免疫性病症和肿瘤性病症)中的用途。
技术介绍
炎性和自身免疫性病症，在一定程度上还有肿瘤性病症，都具有与细胞因子介导的炎性相关的病因。白细胞介素-1细胞因子家族被认为与这些适应症的病因特别相关。白细胞介素-1家族信号转导中的白细胞介素-1受体相关联蛋白白细胞介素-1(IL-1)细胞因子家族包含IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β和IL-36γ。这些细胞因子具有结构关系并且介导促炎作用。每个细胞因子结合特定受体，后者又与共同受体二聚化，从而导致信号转导。通过这些受体复合物进行的信号传导涉及MyD88衔接蛋白和随后的NFκB激活。除了上述促炎细胞因子之外，IL-1家族还包含两种受体拮抗剂IL-1Ra和IL-36Ra，它们分别与IL-1和IL-36竞争与其受体的结合。受体拮抗剂的结合是非生产性的，并且不诱导信号。IL1RAP是白细胞介素-1受体(IL1R1)、IL-33受体(ST2)和IL-36受体(IL1Rrp2)的共同受体，并且对介导这些细胞因子的作用至关重要(Garlanda等人,《免疫(Immunity.)》2013年12月12日；39(6):1003-18)。IL-1受体与IL1RAP的结构已得到解析(Wang,D.等人,《自然·免疫学(NatImmunol.)》201011(10):905-11，Thomas,C.等人,《自然结构与分子生物学(NatStructMolBiol)》201219(4):455-7)，并且IL1RAP与ST2或IL1Rrp2之间的相互作用最可能与IL1R1-IL1RAP相互作用非常类似(Liu,X.等人,《PNAS》2013110(37):14918-23，Gunther,S.等人,《免疫学杂志(J.Immunol.)》2014193:921-30)。针对IL1RAP产生的抗体具有阻断IL1RAP介导的信号传导的能力(M.等人,《PNAS》2010107(37):16280-5，图3)。结合表位对效果至关重要，因为并非所有抗体都具有阻断信号传导的能力，即使它们具有结合IL1RAP和介导高效ADCC的能力(H.等人,《PNAS》2015112(34):10786-91)。从WO2015/132602和WO2016/020502已知结合IL1RAP的不同结构域的抗IL1RAP抗体。其中CAN03和CAN04分别结合结构域3和结构域2，并且两者都显示出对IL-1信号传导的完全抑制和对IL-33信号传导的部分抑制。白细胞介素-1生物学白细胞介素-1(IL-1)是一种强有效的促炎性细胞因子，可由多种细胞类型(包含单核吞噬细胞)生产，以应对感染和炎性。IL-1家族由包含IL-1α和IL-1β的七种激动剂和包含IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)的三种天然受体拮抗剂组成(Dinarello,CA,《血液(Blood)》1996,87(6):2095-147)。已经鉴定出两种IL-1受体，IL-1RI型和IL-1RII型。两种受体都可以与IL-1家族分子的所有三种形式相互作用。IL-1RI负责介导IL-1诱导的细胞活化。然而，IL-1/IL-1RI复合物自身不能发出信号，而是依赖于与第二个受体链，IL-1R辅助蛋白(IL1RAP)的关联(Dinarello,CA,《血液》1996,87(6):2095-147)。与IL-1RI相比，IL-1RII在结合IL-1时不诱导细胞活化，并且因此IL-1RII起调节性诱饵受体的作用，导致可用于结合IL-1RI的IL-1净减少。IL-1是一种有效的促炎性细胞因子，在局部感染或炎性部位被诱导，并且参与多种生理和细胞事件的调节(总结于DinarelloCA,《胸部(CHEST)》,2000,118:503-508和Dinarello,CA,《临床与实验风湿病学(ClinExpRheumatol)》,2002,20(5增刊27):S1-13)。它能够激活几种细胞类型，包含白细胞和内皮细胞。IL-1通过促进粘附分子、细胞因子、趋化因子和其它炎性介质(如前列腺素E2和一氧化氮(NO))的生产和表达来诱导和放大免疫反应。结果，局部炎症被放大并且持续。另外，IL-1诱导的炎性介质的生产导致发烧、头痛、低血压和体重减轻。此外，IL-1是造血生长因子，并且已显示出可减少骨髓移植患者白细胞和血小平板的最低谷。IL-1还被显示出通过诱导血管内皮生长因子的生产来促进血管生成，从而促进风湿性关节中血管翳的形成和血液供应。最后，IL-1已显示出在风湿性疾病中促进骨骼和软骨降解。IL-1与从痛风到癌症的多种疾病和病症相关(综述参见Dinarello等人,2012,《自然综述(NatureReviews)》11:633-652和Dinarello,2014,《分子医学(Mol.Med.)》20(增刊1):S43-S58；其公开内容通过引用并入本文)，包含：●关节、骨骼和肌肉疾病，如类风湿性关节炎和骨关节炎；●遗传性全身性自身炎性疾病，如家族性地中海热；●全身性自身炎性疾病，如全身性幼年特发性关节炎和成人发病的斯蒂尔病；●常见的炎性疾病，如痛风和2型糖尿病；●急性发作性缺血性疾病，如心肌梗塞；以及●癌症。多种阻断IL-1活性的疗法已获批准并且正在开发中。针对IL-1的研究始于1993年，引入了阿那白滞素(anakinra)(Kineret；安进(Amgen))，这是天然存在的IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)的重组形式，其阻断IL-1α和IL-1β两者的活性，此后，这种疗法已经被用于证明IL-1在许多疾病中的作用(见上文)。Anakinra目前在IL-1治疗领域占据主导地位，因为它具有良好的安全记录、短半-衰期和多种给药途径。用抗体或可溶性受体中和IL-1也被证明是有效的，并且可溶性诱饵受体利纳西普(rilonacept)(Arcalyst；再生元(Regeneron))和抗-IL-1β中和性单克隆抗体康纳单抗(canakinumab)(Ilaris；诺华(Novartis))已获批准。包含IL-1α中和，靶向IL-1β的治疗性疫苗和嵌合IL-1Ra在内的其它治疗方法正在早期临床试验中。另外，口服活性小-分子IL-1生产抑制剂，如半胱天冬酶1抑制剂，已经开发出来，并且正在测试中白细胞介素-33生物学白细胞介素-33(IL-33)被鉴定为通过激活如T辅助细胞2(TH2)细胞和肥大细胞等细胞诱导2型免疫反应的IL-1家族成员(Schmitz,J.等人,《免疫》200523:479-90)。然而，随后的研究扩大了IL-33的作用，现在也认为它具有其它促炎作用(YewLiew,F.等人,《自然综述·免疫学(NatRevImmunol.)》201616:676-89)。IL-33由受损或坏死细胞释放作为应激信号，即所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其至少包括对白细胞介素-1受体辅助蛋白(IL1RAP)具有特异性的第一结合剂和对IL1RAP具有特异性的第二结合剂，其中所述第一结合剂和所述第二结合剂结合IL1RAP的至少两个不同胞外结构域。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180816 SE 1850983-61.一种组合物，其至少包括对白细胞介素-1受体辅助蛋白(IL1RAP)具有特异性的第一结合剂和对IL1RAP具有特异性的第二结合剂，其中所述第一结合剂和所述第二结合剂结合IL1RAP的至少两个不同胞外结构域。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一结合剂和第二结合剂中的每一种都是抗IL1RAP抗体或抗原结合片段。


3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，
a)其中第一结合剂是抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段，选自由以下组成的组：
i)参考抗体“CAN04”；
ii)抗体，其包括可变轻链(VL)氨基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQGINNYLNWYQQKPGKAPKLLIHYTSGLHAGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDVATYYCQQYSILPWTFGGGTKVEIKR(SEQIDNO：1)和可变重链(VH)氨基酸序列：QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYAFTSSWMNWVRQAPGQGLEWMGRIYPGDGNTHYAQKFQGRVTLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCGEGYLDPMDYWGQGTLVTVSS(SEQIDNO：4)；
iii)抗体，其包括以下六个互补决定区(CDR)中的至少一个：
轻链CDR1：SASQGINNYLN(SEQIDNO：8)或ASQGINNYLN(SEQIDNO：29)
轻链CDR2：YTSGLHAGV(SEQIDNO：9)或YTSGLHA(SEQIDNO：22)
轻链CDR3：QQYSILPWT(SEQIDNO：10)或QYSILPWT(SEQIDNO：23)
重链CDR1：GYAFTSSSWMN(SEQIDNO：11)或GYAFTSS(SEQIDNO：24)
重链CDR2：RIYPGDGNTHYAQKFQG(SEQIDNO：12)或YPGDGN(SEQIDNO：25)；
重链CDR3：GYLDPMDY(SEQIDNO：13)；以及
iv)与上述部分(i)的抗体结合相同表位的抗体；
v)能够抑制上述部分(i)的抗体结合人IL1RAP的抗体；
vi)能够结合IL1RAP的胞外结构域2的抗体；以及
vii)上述(i)至(vi)的抗体的抗原结合片段；
并且
b)其中第二结合剂是选自由以下组成的组的抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段：
i)参考抗体“CAN03”；
ii)抗体，其包括可变轻链(VL)氨基酸序列：DILLTQSPAILSVSPGERVSFSCRASQSIGTSIHWYQRRTNGSPRLLIKSASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVESEDIADYYCQQSNSWPTTFGAGTKLELKR(SEQIDNO：14)
和可变重链(VH)氨基酸序列：DVKLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSIYTMSWVRQTPEKRLEWVATISIGGSYINYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAIYYCSREVDGSYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQIDNO：15)；
iii)抗体，其包括以下六个互补决定区(CDR)中的至少一个：
轻链CDR1：RASQSIGTSIH
(SEQIDNO：16)或ASQSIGTSIH(SEQIDNO：30)
轻链CDR2：SASESIS(SEQIDNO：17)
轻链CDR3：QQSNSWPTT(SEQIDNO：18)或QSNSWPTT(SEQIDNO：26)
重链CDR1：GFTFSIYTMS(SEQIDNO：19)或GFTFSIY(SEQIDNO：27)
重链CDR2：TISIGGSYINYPDSVKG(SEQIDNO：20)或SIGGSY(SEQIDNO：28)；
重链CDR3：EVDGSYAMDY(SEQIDNO：21)；
iv)与上述部分(i)的抗体结合相同表位的抗体；
v)能够抑制上述部分(i)的抗体与人IL1RAP结合的抗体；以及
vi)能够结合IL1RAP的胞外结构域3的抗体；以及
vii)上述(i)至(vi)的抗体的抗原结合片段。


4.根据权利要求3所述的组合物，其中(a)(iii)的抗体包括所述CDR中的至少一个，如至少两个，如至少三个，如至少四个，如至少五个，如所有六个所述CDR。


5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述抗体包括所有三个轻链CDR和/或所有三个重链CDR。


6.根据权利要求3所述的组合物，其中(b)(iii)的抗体包括所述CDR中的至少一个，如至少两个，如至少三个，如至少四个，如至少五个，如所有六个所述CDR。


7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述抗体包括所有三个轻链CDR和/或所有三个重链CDR。


8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第一结合剂是包括可变重链(VH)和可变轻链(VL)的抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段，所述可变重链和可变轻链选自由以下组成的组：
a)包括氨基酸序列SEQIDNO：4的可变重链(VH)和包括氨基酸序列SEQIDNO：1的可变轻链(VL)；
b)包括氨基酸序列SEQIDNO：5的可变重链(VH)和包括氨基酸序列SEQIDNO：1的可变轻链(VL)；
c)包括氨基酸序列SEQIDNO：6的可变重链(VH)和包括氨基酸序列SEQIDNO：1的可变轻链(VL)；
d)包括氨基酸序列SEQIDNO：7的可变重链(VH)和包括氨基酸序列SEQIDNO：1的可变轻链(VL)；
e)包括氨基酸序列SEQIDNO：4的可变重链(VH)和包括氨基酸序列SEQIDNO：2的可变轻链(VL)；
f)包括氨基酸序列SEQIDNO：5的可变重链(VH)和包括氨基酸序列SEQIDNO：2的可变轻链(VL)；
g)包括氨基酸序列SEQIDNO：6的可变重链(VH)和包括氨基酸序列SEQIDNO：2的可变轻链(VL)；
h)包括氨基酸序列SEQIDNO：7的可变重链(VH)和包括氨基酸序列SEQIDNO：2的可变轻链(VL)；
i)包括氨基酸序列SEQIDNO：4的可变重链(VH)和包括氨基酸序列SEQIDNO：3的可变轻链(VL)；
j)包括氨基酸序列SEQIDNO：5的可变重链(VH)和包括氨基酸序列SEQIDNO：3的可变轻链(VL)；
k)包括氨基酸序列SEQIDNO：6的可变重链(VH)和包括氨基酸序列SEQIDNO：3的可变轻链(VL)；
以及
l)包括氨基酸序列SEQIDNO：7的可变重链(VH)和包括氨基酸序列SEQIDNO：3的可变轻链(VL)。


9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中：
a)所述第一结合剂是抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段，其包括：
轻链可变结构域(VL)，其包括或由SEQIDNO：1、2或3的氨基酸序列组成；以及
重链可变结构域(VH)，其包括或由SEQIDNO：4、5、6或7的氨基酸序列组成；并且
b)所述第二结合剂是抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段，其包括：
轻链可变结构域(VL)，其包括或由SEQIDNO：14的氨基酸序列组成；以及
重链可变结构域(VH)，其包括或由SEQIDNO：15的氨基酸组成。


10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中：
a)所述第一结合剂是抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段，其包括：
轻链可变结构域(VL)，其包括或由SEQIDNO：1的氨基酸序列组成；以及
重链可变结构域(VH)，其包括或由SEQIDNO：4的氨基酸序列组成；并且
b)所述第二结合剂是抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段，其包括：
轻链可变结构域(VL)，其包括或由SEQIDNO：14的氨基酸序列组成；以及
重链可变结构域(VH)，其包括或由SEQIDNO：15的氨基酸组成。


11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第一结合剂是包括可变轻链(VL)的抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段，所述可变轻链包括或由SEQIDNO：1的氨基酸序列，或与SEQIDNO：1具有至少60％序列同一性，如至少70％序列同一性，如至少80％序列同一性，如至少90％序列同一性，如至少95％序列同一性，如至少97％序列同一性，如至少98％序列同一性，如至少99％序列同一性的氨基酸序列组成。


12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第一结合剂是包括可变重链(VH)的抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段，所述可变重链包括或由SEQIDNO：4的氨基酸序列，或与SEQIDNO：4具有至少60％序列同一性，如至少70％序列同一性，如至少80％序列同一性，如至少90％序列同一性，如至少95％序列同一性，如至少97％序列同一性，如至少98％序列同一性，如至少99％序列同一性的氨基酸序列组成。


13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第一结合剂是包括轻链CDR1的抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段，所述轻链CDR1包括或由SEQIDNO：8或SEQIDNO：29的氨基酸序列，或分别与SEQIDNO：8或SEQIDNO：29具有至少80％序列同一性，如至少90％序列同一性，如至少95％序列同一性，如至少97％序列同一性，如至少98％序列同一性，如至少99％序列同一性的氨基酸序列组成。


14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第一结合剂是包括轻链CDR2的抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段，所述轻链CDR2包括或由SEQIDNO：9或SEQIDNO：22的氨基酸序列，或分别与SEQIDNO：9或SEQIDNO：22具有至少80％序列同一性，如至少90％序列同一性，如至少95％序列同一性，如至少97％序列同一性，如至少98％序列同一性，如至少99％序列同一性的氨基酸序列组成。


15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第一结合剂是包括轻链CDR3的抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段，所述轻链CDR3包括或由SEQIDNO：10或SEQIDNO：23的氨基酸序列，或分别与SEQIDNO：10或SEQIDNO：23具有至少80％序列同一性，如至少90％序列同一性，如至少95％序列同一性，如至少97％序列同一性，如至少98％序列同一性，如至少99％序列同一性的氨基酸序列组成。


16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第一结合剂是包括重链CDR1的抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段，所述重链CDR1包括或由SEQIDNO：11或SEQIDNO：24的氨基酸序列，或分别与SEQIDNO：11或SEQIDNO：24具有至少80％序列同一性，如至少90％序列同一性，如至少95％序列同一性，如至少97％序列同一性，如至少98％序列同一性，如至少99％序列同一性的氨基酸序列组成。


17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第一结合剂是包括重链CDR2的抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段，所述重链CDR2包括或由SEQIDNO：12或SEQIDNO：25的氨基酸序列，或分别与SEQIDNO：12或SEQIDNO：25具有至少80％序列同一性，如至少90％序列同一性，如至少95％序列同一性，如至少97％序列同一性，如至少98％序列同一性，如至少99％序列同一性的氨基酸序列组成。


18.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第一结合剂是包括重链CDR3的抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段，所述重链CDR3包括或由SEQIDNO：13的氨基酸序列，或与SEQIDNO：13具有至少80％序列同一性，如至少90％序列同一性，如至少95％序列同一性，如至少97％序列同一性，如至少98％序列同一性，如至少99％序列同一性的氨基酸序列组成。


19.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第二结合剂是包括可变轻链(VL)的抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段，所述可变轻链包括或由SEQIDNO：14的氨基酸序列，或与SEQIDNO：14具有至少80％序列同一性，如至少90％序列同一性，如至少95％序列同一性，如至少97％序列同一性，如至少98％序列同一性，如至少99％序列同一性的氨基酸序列组成。


20.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第二结合剂是包括可变重链(VH)的抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段，所述可变重链包括或由SEQIDNO：15的氨基酸序列，或与SEQIDNO：15具有至少80％序列同一性，如至少90％序列同一性，如至少95％序列同一性，如至少97％序列同一性，如至少98％序列同一性，如至少99％序列同一性的氨基酸序列组成。


21.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第二结合剂是包括轻链CDR1的抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段，所述轻链CDR1包括或由SEQIDNO：16或SEQIDNO：30的氨基酸序列，或分别与SEQIDNO：16或SEQIDNO：30具有至少80％序列同一性，如至少90％序列同一性，如至少95％序列同一性，如至少97％序列同一性，如至少98％序列同一性，如至少99％序列同一性的氨基酸序列组成。


22.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第二结合剂是包括轻链CDR2的抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段，所述轻链CDR2包括或由SEQIDNO：17的氨基酸序列，或与SEQIDNO：17具有至少80％序列同一性，如至少90％序列同一性，如至少95％序列同一性，如至少97％序列同一性，如至少98％序列同一性，如至少99％序列同一性的氨基酸序列组成。


23.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第二结合剂是包括轻链CDR3的抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段，所述轻链CDR3包括或由SEQIDNO：18或SEQIDNO：26的氨基酸序列，或分别与SEQIDNO：18或SEQIDNO：26具有至少80％序列同一性，如至少90％序列同一性，如至少95％序列同一性，如至少97％序列同一性，如至少98％序列同一性，如至少99％序列同一性的氨基酸序列组成。


24.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第二结合剂是包括重链CDR1的抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段，所述重链CDR1包括或由SEQIDNO：19或SEQIDNO：27的氨基酸序列，或分别与SEQIDNO：19或SEQIDNO：27具有至少80％序列同一性，如至少90％序列同一性，如至少95％序列同一性，如至少97％序列同一性，如至少98％序列同一性，如至少99％序列同一性的氨基酸序列组成。


25.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第二结合剂是包括重链CDR2的抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段，所述重链CDR2包括或由SEQIDNO：20或SEQIDNO：28的氨基酸序列，或分别与SEQIDNO：20或SEQIDNO：28具有至少80％序列同一性，如至少90％序列同一性，如至少95％序列同一性，如至少97％序列同一性，如至少98％序列同一性，如至少99％序列同一性的氨基酸序列组成。


26.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第二结合剂是包括重链CDR3的抗IL1RAP抗体或其抗原结合片段，所述重链CDR3包括或由SEQIDNO：21的氨基酸序列，或与SEQIDNO：21具有至少80％序列同一性，如至少90％序列同一性，如至少95％序列同一性，如至少97％序列同一性，如至少98％序列同一性，如至少99％序列同一性的氨基酸序列组成。


27.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物中所述第一结合剂相对于所述第二结合剂的比例在10:1和1:10之间，如在5:1和1:5之间，如在2:1和1:2之间，如在3:2和2:3之间，如在11:9和9:11之间，如1:1。


28.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第一结合剂和第二结合剂是同种亚型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的抗体分子。


29.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物能够诱导细胞膜结合的IL1RAP的内化。


30.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述第一结合剂和/或所述第二结合剂缺乏诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的能力。


31.一种双表位结合剂，其包括：
第一抗原结合区和
第二抗原结合区，
其中所述第一抗原结合区和所述第二抗原结合区结合人白细胞介素受体辅助蛋白(IL1RAP)的不同胞外结构域。


32.根据权利要求31所述的双表位结合剂，其中所述双表位结合剂是多肽。


33.根据权利要求31至32中任一项所述的双表位结合剂，其中所述双表位结合剂是抗体。


34.根据权利要求31至33中任一项所述的双表位结合剂，
a)其中所述第一抗原结合区选自由以下组成的组：
i)抗原结合区，其与参考抗体“CAN04”结合相同的抗原；
ii)抗原结合区，其与所述抗体CAN04结合相同的表位；
iii)抗原结合区，其能够抑制所述抗体CAN04与人IL1RAP结合；
iv)能够结合IL1RAP的结构域2的抗原结合区；
v)包括或由以下组成的氨基酸序列：
所述抗体CAN04的可变轻链(VL)氨基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQGINNYLNWYQQKPGKAPKLLIHYTSGLHAGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDVATYYCQQYSILPWTFGGGTKVEIKR(SEQIDNO：1)和
可变重链(VH)氨基酸序列：DVKLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSIYTMSWVRQTPEKRLEWVATISIGGSYINYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAIYYCSREVDGSYAMDYWGQGTSVTVSS(SEQIDNO：4)，
vi)包括或由以下组成的氨基酸序列：
重链氨基酸序列SEQIDNO：35和轻链氨基酸序列SEQIDNO：36，
vii)氨基酸序列，其包括或由以下六个互补决定区(CDR)中的至少一个组成：
轻链CDR1：SASQGINNYLN(SEQIDNO：8)或ASQGINNYLN(SEQIDNO：29)
轻链CDR2：YTSGLHAGV(SEQIDNO：9)或YTSGLHA(SEQIDNO：22)
轻链CDR3：QQYSILPWT(SEQIDNO：10)或QYSILPWT(SEQIDNO：23)
重链CDR1：GYAFTSSSWMN(SEQIDNO：11)或GYAFTSS(SEQIDNO：24)
重链CDR2：RIYPGDGNTHYAQKFQG(SEQIDNO：12)或YPGDGN(SEQIDNO：25)；
重链CDR3：GYLDPMDY(SEQIDNO：13)；
以及
viii)上述(i)至(vi)的抗体的抗原结合片段；并且
b)其中所述第二抗原结合区选自由以下组成的组：
i)抗原结合区，其与参考抗体“CAN03”结合相同的抗原；
ii)抗原结合区，其与所述抗体CAN03结合相同的表位；
iii)抗原结合区，其能够抑制所述抗体CAN03结合人IL1RAP；
iv)抗原结合区，其能够结合IL1RAP的胞外结...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·福斯伯格，D·利伯格，K·斯约斯特罗姆，K·冯·瓦钦费尔特，
申请(专利权)人：坎塔吉亚有限责任公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE