环烷基类和杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及环烷基类和杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用。具体地，本发明专利技术化合物具有式(I)所示结构，本发明专利技术还公开了所述化合物的制备方法及其作为KRAS

【技术实现步骤摘要】
环烷基类和杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种环烷基类和杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]肺癌是人类癌症致死的重要原因之一。按照细胞类型肺癌可以分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC占所有肺癌患者的85％。据统计2016年全球NSCLC的市场约为209亿美元，其中美国市场占据一半，其次是日本、德国和中国。从现有趋势来看，非小细胞肺癌市场保持着持续增长，预计2023年全球市场将达到540亿美元(Nature，2018；553(7689):446-454)。
[0003]目前NSCLC的主要治疗用药分为化疗药物、分子靶向药物以及肿瘤免疫疗法等。其中化疗药物主要包括吉西他滨、紫杉醇以及铂类药物等，但是这类药物普遍具有选择性差、毒性大从而导致比较强烈的毒副作用。近年来，分子靶向药物因其选择性较高、毒副作用相对较小，能够实现精准治疗等明显优势从而逐渐成为研究热点。现有的NSCLC分子靶向药物包括EGFR抑制剂(如Afatinib、Gefitinib、Erlotinib、Lapatinib、Dacomitinib、Icotinib、Pyrotinib、Rociletinib、Osimertinib等)，ALK抑制剂(如Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Lorlatinib、奥卡替尼等)，以及VEGFR抑制剂(Sorafenib、Regorafenib、Cabozantinib、Sunitinib、多纳非尼等)(Current Medicinal Chemistry,2019,26,1-39)。
[0004]在肺癌病患里面，经常检测到KRAS突变，约占所有致癌基因突变的32％。其中KRAS
G12C
突变在NSCLC里面占所有致癌基因突变的44％。到目前为止，市场上仍然没有针对KRAS G12C
突变的药物被批准上市。
[0005]由于KRAS
G12C
靶蛋白在病理学上与多种疾病相关，因此目前还需要新型的KRAS
G12C
抑制剂用于临床治疗。高选择性高活性的KRAS
G12C
抑制剂可以对KRAS
G12C
突变导致的癌症等疾病更有效治疗，以及减少脱靶效应的潜力，因而具有更迫切的临床需求。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一类新型的对KRAS
G12C
有选择性抑制作用和/或更好药效学性能的化合物及其用途。
[0007]本专利技术的第一方面，提供了一种具有通式(I)结构的环烷基类和杂环烷基类化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：
[0008][0009]式中：
[0010]A，B相同或者不同，独立地选自CH或N；
[0011]X选自：4-14元饱和或不饱和的环烷基或杂环基、C
6-C
14
元芳基或者5-14元杂芳基，其中，所述的饱和或不饱和的环烷基或杂环基、芳基或者杂芳基可以任选地被一个或多个R8所取代；
[0012]Y选自下组：键、O、S、NH、NR5、CR5R6、CONH、CONR5、SO2NH、SO2NR5、NHCO、NR5CO、NHSO2、NR5SO2；
[0013]Z选自下组：键、C
1-C
18
亚烷基、氘代C
1-C
18
亚烷基、卤代C
1-C
18
亚烷基、C
3-C
20
亚环烷基、C
4-C
20
亚杂环基、C
1-C
18
亚烷氧基、氘代C
1-C
18
亚烷氧基、卤代C
1-C
18
亚烷氧基；
[0014]W选自下组：键、O、NH、NR5、CONH、CONR5、SO2NH、SO2NR5、NHCO、NHSO2、NHCONH、NR5CONH、NHCONR5、NR5CO NR6、NHSO2NH、NR5SO2NH、NH SO2NR5、NR
5 SO2NR6；
[0015]R1选自下组：
[0016]R2选自下组：-(CH2)
n
R7、-(CH2)
n
O(CH2)
q
R7、-(CH2)
n
SR7、-(CH2)
n
COR7、-(CH2)
n
C(O)OR7、-(CH2)
n
S(O)
q
R7、-(CH2)
n
NR5R7、-(CH2)
n
C(O)NR5R7、-(CH2)
n
NR5C(O)R7、-(CH2)
n
NR5C(O)NR5R7、-(CH2)
n
S(O)
q
NR5R7、-(CH2)
n
NR5S(O)
q
R7、-(CH2)
n
NR5S(O)
q
NR5R7，其中，CH2中的H可以被取代；
[0017]R3独立地选自下组：氢、氘、氧、C
1-C3烷基或卤代C
1-C3烷基；
[0018]L选自下组：键、-C(O)-、C
1-C3的亚烷基；
[0019]R4选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C
1-C
18
烷基、氘代C
1-C
18
烷基、卤代C
1-C
18
烷基、C
3-C
20
环烷基、C
1-C
18
烷氧基、氘代C
1-C
18
烷氧基、卤代C
1-C
18
烷氧基、胺基、羟基、、4-20元杂环基、C
6-C
14
芳基、5-14元杂芳基；
[0020]R5和R6相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C
1-C
18
烷基、氘代C
1-C
18
烷基、卤代C
1-C
18
烷基、C
3-C
20
环烷基、C
1-C
18
烷氧基、氘代C
1-C
18
烷氧基、卤代C
1-C
18
烷氧基、氨基、羟基、、4-20元杂环基、C
6-C
14
芳基、5-14元杂芳基；
[0021]R7选自：取代或未取代的C
1-C
18
烷基、C
3-C
20
环烷基或4-20元杂环基；
[0022]R8独立地选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有通式(I)结构的环烷基类和杂环烷基类化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：式中：A，B相同或者不同，独立地选自CH或N；X选自：4-14元饱和或不饱和的环烷基或杂环基、C
6-C
14
元芳基或者5-14元杂芳基，其中，所述的饱和或不饱和的环烷基或杂环基、芳基或者杂芳基可以任选地被一个或多个R8所取代；Y选自下组：键、O、S、NH、NR5、CR5R6、CONH、CONR5、SO2NH、SO2NR5、NHCO、NR5CO、NHSO2、NR5SO2；Z选自下组：键、C
1-C
18
亚烷基、氘代C
1-C
18
亚烷基、卤代C
1-C
18
亚烷基、C
3-C
20
亚环烷基、C
4-C
20
亚杂环基、C
1-C
18
亚烷氧基、氘代C
1-C
18
亚烷氧基、卤代C
1-C
18
亚烷氧基；W选自下组：键、O、NH、NR5、CONH、CONR5、SO2NH、SO2NR5、NHCO、NHSO2、NHCONH、NR5CONH、NHCONR5、NR5CO NR6、NHSO2NH、NR5SO2NH、NH SO2NR5、NR5SO2NR6；R1选自下组：R2选自下组：-(CH2)
n
R7、-(CH2)
n
O(CH2)
q
R7、-(CH2)
n
SR7、-(CH2)
n
COR7、-(CH2)
n
C(O)OR7、-(CH2)
n
S(O)
q
R7、-(CH2)
n
NR5R7、-(CH2)
n
C(O)NR5R7、-(CH2)
n
NR5C(O)R7、-(CH2)
n
NR5C(O)NR5R7、-(CH2)
n
S(O)
q
NR5R7、-(CH2)
n
NR5S(O)
q
R7、-(CH2)
n
NR5S(O)
q
NR5R7，其中，CH2中的H可以被取代；R3独立地选自下组：氢、氘、氧、C
1-C3烷基或卤代C
1-C3烷基；L选自下组：键、-C(O)-、C
1-C3的亚烷基；R4选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C
1-C
18
烷基、氘代C
1-C
18
烷基、卤代C
1-C
18
烷基、C
3-C
20
环烷基、C
1-C
18
烷氧基、氘代C
1-C
18
烷氧基、卤代C
1-C
18
烷氧基、胺基、羟基、、4-20元杂环基、C
6-C
14
芳基、5-14元杂芳基；R5和R6相同或不同，且各自独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C
1-C
18
烷基、氘代C
1-C
18
烷基、卤代C
1-C
18
烷基、C
3-C
20
环烷基、C
1-C
18
烷氧基、氘代C
1-C
18
烷氧基、卤代C
1-C
18
烷氧基、氨基、羟基、4-20元杂环基、C
6-C
14
芳基、5-14元杂芳基；R7选自：取代或未取代的C
1-C
18
烷基、C
3-C
20
环烷基或4-20元杂环基；R8独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氘、C
1-C
18
烷基、氘代C
1-C
18
烷基、卤代C
1-C
18
烷基、C
3-C
20
环烷基、C
1-C
18
烷氧基、氘代C
1-C
18
烷氧基、卤代C
1-C
18
烷氧基、氨基、羟基、、4-20元杂环基、C
6-C
14
芳基、5-14元杂芳基；其中，所述取代指被选自下组的一个或多个基团取代：氢、氘、C
1-C
18
烷基、氘代C
1-C
18
烷基、卤代C
1-C
18
烷基、C
3-C
20
环烷基、C
1-C
18
烷氧基、氘代C
1-C
18
烷氧基、卤代C
1-C
18
烷氧基、C

【专利技术属性】
技术研发人员：吕彬华，崔大为，刘连军，韩涛，王润卿，倪沛钟，盛泽林，
申请(专利权)人：上海泽璟医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：