西地那非原料药杂质及其制备方法和作为对照品的用途技术

本发明专利技术公开了西地那非原料药杂质及其制备方法和用途。以西地那非合成过程中的中间体为原料，在强碱性条件下进行磺酸酯化反应得到该杂质，中间体结构如式(I)所示的化合物，西地那非杂质结构如式(II)所示的化合物，本方法经济、简单，本发明专利技术的化合物可作为西地那非生产工艺中杂质控制的对照品。工艺中杂质控制的对照品。工艺中杂质控制的对照品。工艺中杂质控制的对照品。

【技术实现步骤摘要】
西地那非原料药杂质及其制备方法和作为对照品的用途


[0001]本专利技术属于但不限于药物化学领域，涉及西地那非生产工艺中一种新的有关物质(杂质) 及其合成方法和用途，。

技术介绍

[0002]西地那非由美国辉瑞制药公司研发，最早是作为治疗心血管疾病的5
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磷酸二酯酶抑制剂而开发，却未能达到预期，1991年4月，西地那非的临床研究正式宣告失败，但研究过程中发现的一项副作用能增强在性刺激下NO释放引起的阴茎勃起生理反应，辉瑞继而转移研究方向，用于治疗男性阴茎勃起功能障碍，并于1998年3月27日获得美国联邦食品和药品管理局的上市许可，临床上使用最为广泛的是其枸橼酸盐，商品名万艾可，并于2000年在中国上市。
[0003]辉瑞公司专利US5250534、US5955611、CN1168376A公开了两种西地那非主流的合成路线，其工艺路线如下：
[0004]路线1：
[0005][0006]路线2：
[0007][0008]上述两种合成路线中，使用醇类试剂作为成盐步骤的溶剂，在此过程中都可能生成磺酸酯杂质，此杂质具有潜在的基因毒性。例如，专利CN105753870B公开了4
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乙氧基
‑3‑
(1
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甲基
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氧代
‑3‑
丙基
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6,7
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二氢
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1H
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吡唑[4,3
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d]嘧啶
‑5‑r/>基)苯磺酸乙酯的制备方法和用途。

技术实现思路

[0009]当使用异丙醇作为最后西地那非成盐反应的溶剂时，按照理论推断，在此过程中会发生酰胺与异丙醇的酯交换，生成西地那非杂质4
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乙氧基
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(1
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甲基
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氧代
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丙基
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6,7
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二氢
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1H
‑ꢀ
吡唑[4,3
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d]嘧啶
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基)苯磺酸异丙酯，其结构如式(II)所示：
[0010][0011]然而采用专利CN105753870B制备方法不能用于制备该磺酸异丙酯杂质。
[0012]本专利技术提供一种在西地那非生产工艺中发现的一种新的有关物质，并提供了一条经济、简单的该有关物质的制备方法，以其作为西地那非生产工艺中有关物质的对照品，用于控制西地那非质量的用途。
[0013]本专利技术提供了一种西地那非原料药的杂质(或有关物质)，该杂质的化学名称为：4
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乙氧基
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(1
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甲基
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氧代
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丙基
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6,7
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二氢
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1H
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吡唑[4,3
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d]嘧啶
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基)苯磺酸异丙酯，其结构如式(II)所示：
[0014][0015]本专利技术还提供了4
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乙氧基
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(1
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甲基
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氧代
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丙基
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6,7
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二氢
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1H
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吡唑[4,3
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d]嘧啶
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基) 苯磺酸异丙酯的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
[0016]式(I)所示的化合物和异丙醇在强碱性条件下反应，得到目标杂质式(II)所示的化合物
[0017][0018]在本专利技术的制备方法中，所述强碱为氢化钠、氢化钾、异丙醇钠、异丙醇钾、金属钠、金属钾中的任意一种。
[0019]在本专利技术的制备方法中，所述强碱的用量可以为式(I)所示化合物的2.0当量。
[0020]在本专利技术的制备方法中，所述异丙醇与式(I)所示化合物的体积质量比为10:1，单位为 ml/g。
[0021]在本专利技术的制备方法中，在所述的反应完成后，还包括重结晶操作：将反应得到的式(II) 所示的化合物进行重结晶，这里，所述重结晶采用的溶剂是体积比为1:3的乙酸乙酯与石油醚混合溶剂。
[0022]本专利技术还提供了4
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乙氧基
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甲基
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氧代
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丙基
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6,7
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二氢
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1H
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吡唑[4,3
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d]嘧啶
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基) 苯磺酸异丙酯的用途，如式(II)所示化合物，即作为西地那非生产工艺中一种杂质检测的对照品应用。
[0023]本专利技术的有益效果为：
[0024]制备高纯度的西地那非杂质4
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乙氧基
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(1
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甲基
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氧代
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丙基
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6,7
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二氢
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1H
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吡唑[4,3
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d] 嘧啶
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基)苯磺酸异丙酯，如式(II)所示化合物，可作为西地那非成品检测分析中的杂质对照品，从而提高西地那非成品检测对该杂质的准确定位和定量，有利于加强对该杂质的控制，从而提高西地那非成品的质量。
附图说明
[0025]图1为杂质4
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乙氧基
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甲基
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氧代
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二氢
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1H
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吡唑[4,3
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d]嘧啶
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基)苯磺酸异丙酯的HPLC图谱；
[0026]图2和图3为杂质4
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乙氧基
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氧代
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丙基
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6,7
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二氢
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1H
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吡唑[4,3
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d]嘧啶
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基) 苯磺酸异丙酯的质谱图谱；
[0027]图4为杂质4
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乙氧基
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(1
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甲基
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氧代
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丙基
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6,7
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二氢
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吡唑[4,3
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d]嘧
啶
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基)苯磺酸异丙酯的核磁氢谱；
[0028]图5为杂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其化学名称为：4
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乙氧基
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（1
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甲基
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氧代
‑3‑
丙基
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6,7
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二氢
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1H
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吡唑[4,3
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d]嘧啶
‑5‑
基）苯磺酸异丙酯，其结构如式（II）所示：。2.权利要求1所述化合物的制备方法，包括如下步骤：式（I）所示的化合物和异丙醇在强碱性条件下反应，得到目标杂质式（II）所示的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：牟祥，张伟，何艳，卢念红，夏家荣，邓祥林，
申请(专利权)人：重庆柳江医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：