一种奥匹卡朋工艺杂质及制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种奥匹卡朋工艺杂质(I)及其制备方法和用途（如下式所示）。本发明专利技术所公开的制备方法成本低廉、操作简便，并能够进行大量合成，为奥匹卡朋杂质的定性及定量分析提供对照品，从而为依度奥匹卡朋药及制剂的质量研究夯实了基础。（I）。（I）。（I）。

【技术实现步骤摘要】
一种奥匹卡朋工艺杂质及制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物合成
，涉及一种奥匹卡朋工艺杂质及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]帕金森病（Parkinson
’
s disease，PD）是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10%的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。
[0003]奥匹卡朋为第三代儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂（COMT），是一种在左旋多巴转变为多巴胺之前降解左旋多巴的酶，COMT抑制剂是继左旋多巴和多巴胺受体激动剂后推入临床治疗PD的较新一类药物。COMT抑制剂能延长和增加左旋多巴的生物利用度，能提供一个更稳定的多巴胺能刺激，增强左旋多巴的疗效，加快起效时间并减少所需左旋多巴的总量。目前将COMT抑制剂作为左旋多巴的辅助药物治疗有明显波动症状的重症患者。对疾病早期阶段的治疗也有较好疗效,于2016年6月欧盟批准上市。
[0004]药物中某些杂质的存在会极大地影响用药安全，因此，通过定向制备目标杂质，建立相应分析方法，对原料药及相关制剂的质量进行有效控制具有重要的意义。/>
技术实现思路

[0005]奥匹卡朋的合成工艺为：该工艺中使用了DCC作为缩合剂，以促进反应进行，相应地，也会产生杂质，需要在中间体或原料药中进行控制，以控制原料药的质量。
[0006]本专利技术提供了一种奥匹卡朋工艺杂质，如式（I）所示：。
[0007]另一方面，本专利技术提供了上述奥匹卡朋工艺杂质的制备方法，所述制备方法包括
如下步骤：1）将5-硝基香草酸用极性溶剂溶解；2）向步骤1）中加入二环己基碳二亚胺；3）加热和搅拌下反应，得到所述奥匹卡朋工艺杂质。
[0008]在本专利技术中，5-硝基香草酸的结构为：。
[0009]在本专利技术实施方案中，所述的制备方法在反应完成后，进一步地包括柱层析纯化步骤，从而得到所述奥匹卡朋工艺杂质。任选地，所述柱层析的洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，并且二氯甲烷:甲醇=20:1（体积比）。
[0010]在本专利技术上述制备方法中，步骤1）所述的极性溶剂是四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种，优选地，为四氢呋喃。
[0011]在本专利技术上述制备方法中，步骤2）所述的5-硝基香草酸与二环己基碳二亚胺摩尔比为1:(1～2)，优选地，为1:1.5。
[0012]在本专利技术上述制备方法中，步骤3）所述加热或反应的温度为60℃～80℃，优选地，为67℃～70℃。
[0013]本专利技术提供奥匹卡朋工艺杂质式（I）作为奥匹卡朋原料药及其制剂质量研究的对照品的用途。
[0014]本专利技术的有益结果在于：本专利技术提供了奥匹卡朋工艺杂质（I）的结构及制备方法，所述方法可大量制备奥匹卡朋杂质（I），可以作为对照品用于的质量研究。
附图说明
[0015]图1表示的是奥匹卡朋工艺杂质（I）的质谱。
[0016]图2表示的是奥匹卡朋工艺杂质（I）的氢谱。
具体实施方式
[0017]实施例1 奥匹卡朋工艺杂质（I）的合成室温下，向反应瓶中加入10.00g5-硝基香草酸（59.4 mmol）、四氢呋喃（100 mL）、搅拌溶清，加入1.5当量二环己基碳二亚胺，加热至60～66℃反应3小时，将反应液减压蒸干，所得油状物过柱纯化，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=20:1（体积比），最终得到目标产物17.44g，收率70.0%。
[0018]实施例2 奥匹卡朋杂质（I）的合成室温下，向反应瓶中加入100.00g5-硝基香草酸（594 mmol）、二甲基亚砜（1L）、搅拌溶清，加入2当量二环己基碳二亚胺，加热至77～80℃反应3小时，向反应液中加入二氯甲烷和水萃取洗涤，所得油状物过柱纯化，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=20:1（体积比），最终得到目标
产物154.20g，收率61.7%。
[0019]1H NMR (600 MHz, MeOD): δ 7.800(s, 1H), 7.388 (s, 1H) , 3.953 (s, 3H), 1.952 (s, 1H), 1.880 (d, 2H), 1.299 (m, 12H), 1.218～1.238(m, 4H), 1.180 (d, 1H), 0.922 (m, 2H).MS (ESI
+
) : 420.0 [M+H]+
。
[0020]最后说明的是，以上实施例仅用以说明本专利技术的技术方案而非限制，尽管通过参照本专利技术的优选实施例已经对本专利技术进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作为各种各样的改变，而不偏离所附权利要求所限定的本专利技术的精神和范围。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奥匹卡朋的工艺杂质，其结构如式（I）（I）。2.如权利要求1所述的奥匹卡朋工艺杂质的制备方法，包括如下步骤：1）将5-硝基香草酸用极性溶剂溶解；2）向步骤1）中加入二环己基碳二亚胺；3）加热和搅拌下反应，得到所述的奥匹卡朋工艺杂质。3.如权利要求2所述的制备方法，在所述反应结束后，还包括柱层析纯化步骤；任选地，所述柱层析的洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，并且二氯甲烷:甲醇=20:1（体积比）。4.如权利要求2或3所述的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：代毅，柳强，邓祥林，严紫薇，雷海燕，
申请(专利权)人：重庆柳江医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：