叶酸制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种叶酸制剂，以质量份计，包括如下组分：叶酸包合物10份～30份、赋形剂50份～80份、稳定剂6份～30份以及矫味剂1份～10份，且各个组分的质量份数之和为100份。与现有技术相比，本发明专利技术具备如下有益效果：本发明专利技术叶酸制剂选用叶酸包合物，叶酸经包合剂包合后，显著提高了叶酸的水溶性和稳定性，从而能够显著提高吸收速度及生物利用度。并且，本发明专利技术的叶酸制剂配方不含有抗氧剂，无有机试剂，不必过多考虑辅料的毒性，安全性高。

【技术实现步骤摘要】
叶酸制剂及其制备方法
本专利技术涉及药物
，涉及一种叶酸制剂及其制备方法。
技术介绍
叶酸系蝶啶、对氨基苯甲酸及谷氨酸的残基组成的水溶性B族维生素，为机体细胞生长和繁殖的必须物质。叶酸经二氢叶酸还原酶及维生素B12的作用，形成四氢叶酸(THFA)，四氢叶酸与多种一碳单位(包括CH3、CH2、CHO等)结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内很多重要反应及核酸和氨基酸的合成。THFA在丝氨酸转羟基酶的作用下，形成N5,10甲烯基四氢叶酸，能促使尿嘧啶核苷酸(dUMP)形成胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)，胸腺嘧啶核苷酸可参与细胞的DNA合成，促进细胞的分裂与成熟。在DNA合成过程中，脱氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸，其间所需的甲基由亚甲基四氢叶酸提供。叶酸缺乏时，DNA合成减慢，但RNA合成不受影响，结果在骨髓中生成细胞体积较大而细胞核发育较幼稚的血细胞，尤以红细胞最为明显，及时补充可有治疗效应。叶酸缺乏时，脱氧胸苷酸、嘌呤核苷酸的形成及氨基酸的互变受阻，细胞内DNA合成减少，细胞的分裂成熟发生障碍，引起巨幼红细胞性贫血。孕妇缺乏叶酸，可使先兆子痫、胎盘剥离的发生率增高，患有巨幼红细胞贫血的孕妇易出现胎儿宫内发育迟缓、早产及新生儿低出生体重。怀孕早期缺乏叶酸，还易引起胎儿神经管畸形(如脊柱裂、无脑畸形等)。目前市场上叶酸片的规格有0.4mg/片、1mg/片和5mg/片，其中0.4mg/片主要用于妊娠期、哺乳期妇女预防用药和预防胎儿先天性神经管畸形。传统的补充叶酸的片剂例如：一种叶酸VB12片的制备方法，所述方法包括如下步骤：(1)将VB12、叶酸与比表面积为0.3m2/g～2.0m2/g的微观多孔结构的辅料混合均匀，将混合后物料压制成片状物，压制过程中控制该片状物的硬度为2Kg～4Kg，将该片状物破碎成细粒后将其与稀释剂混合均匀，使用粘合剂进行湿法制粒得湿粒；其中，叶酸、VB12与所述微观多孔结构的辅料的重量比为40：0.06～0.20：800～40000；(2)将步骤(1)所得湿粒进行沸腾干燥；(3)对沸腾干燥后的物料进行整粒，加入润滑剂，压片得到所述叶酸VB12片。该含叶酸制剂中：所述微观多孔结构的辅料包括麦芽糖糊精、环糊精、羟丙基环糊精、聚维酮、交联聚维酮、微晶纤维素和N-甲基吡络烷酮中的一种或多种；步骤(1)中所述稀释剂包括微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、淀粉、磷酸氢钙、甘露醇和羟丙甲基纤维素中的一种或多种；优选地，所述稀释剂与所述叶酸的重量比为63252:40～2325:40；步骤(3)中所述的润滑剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、硅酸镁铝和聚乙二醇中的一种或多种。一种难溶性活性成分微粒的制备方法，其包括下述步骤：(1)将酸性难溶性活性成分溶解于碱性溶液中，与酸性溶液混合，得混合溶液；所述的酸性溶液和/或所述的碱性溶液中溶解有离子型聚合物；(2)所述的酸性难溶性活性成分和所述的离子型聚合物在所述的混合溶液中共析出。所述的酸性难溶性活性成分包括叶酸。所述的辅料包括助分散剂、水溶性载体、稳定剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、吸附剂和润滑剂中的一种或多种；所述的水溶性载体较佳地为乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种；所述的填充剂较佳地为乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、蔗糖和麦芽糖醇中的一种或多种；所述的润滑剂较佳地为硬脂酸镁、微粉硅胶、三硅酸镁、粉状聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。一种维生素口腔崩解片其处方重量组成为：维生素0.00006％～65％、填充剂20％～80％、崩解剂1％～9.4％、泡腾剂0％～40％、矫味剂0％～40％、包衣材料0％～40％、包合材料0％～55％、粘合剂0％～10％以及润滑剂0.05～15％。维生素包括叶酸。填充剂可选自微晶纤维素、糊精、乳糖、部分预胶化淀粉、甘露醇、明胶、果胶、海藻酸钠、蔗糖、山梨醇、木糖醇中的一种或几种的组合。包合材料可选自环糊精及其衍生物中的一种或几种的组合；粘合剂可选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮(PVP)、聚丙烯酸树脂、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种的组合；润滑剂可选自硬脂酸镁、聚乙二醇6000、滑石粉、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶中的一种或几种的组合。传统的叶酸制剂，为了实现较好的成型效果，配方中往往需要添加粘合剂等成分，配方复杂，成本高。叶酸的溶解性差，属于BCSⅡ类药物，溶出是其体内吸收的限速步骤，进而导致药物的生物利用度低且吸收差异较大。叶酸在酸性条件下极为不稳定，普通片口服给药后在胃液中易降解，影响生物利用度。此外，叶酸制剂中叶酸成分规格剂量较小，常用规格的为0.4mg/片，占比整个制剂质量比重不到1％，在传统生产操作中，叶酸含量均一性也是本
的一个难题。叶酸对氧和温度敏感，稳定性差，通常叶酸制剂中需添加抗氧剂保证其稳定性。目前，国内叶酸市售叶酸制剂普通片剂，该片剂存在生物利用度低，吸收缓慢，口服顺应性低以及胃肠道不良反应等多种缺陷。因此为了更好的提高疗效，提高患者依从性，推动医药技术的进步，亟待研发出一种高溶解度、高生物利用度、吸收快速以及临床应用范围更广的叶酸制剂。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供一种叶酸制剂及其制备方法。本专利技术提供的叶酸制剂，优点在于口服吸收快、生物利用度高。具体技术方案包括：一种叶酸制剂，以质量份计，包括如下组分：叶酸包合物10份～30份、赋形剂50份～80份、稳定剂6份～30份、矫味剂1份～10份，且各个组分的质量份数之和为100份。在其中一些实施例中，所述叶酸包合物与所述稳定剂的质量份比例为1：(0.6～1)。在其中一些实施例中，所述叶酸包合物为叶酸羟丙基-β-环糊精包合物。在其中一些实施例中，所述叶酸羟丙基-β-环糊精包合物包括0.3份～1.0份叶酸以及10份～20份羟丙基-β-环糊精。在其中一些实施例中，所述赋形剂为甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸、羟丙基-β-环糊精以及氯化钠中的一种或者几种的混合物。在其中一些实施例中，所述稳定剂为15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、吐温80、泊洛沙姆以及聚乙烯吡咯烷酮中的一种或者几种的混合物。在其中一些实施例中，所述矫味剂为甜味剂、芳香剂以及苦味掩蔽剂中的至少一种。在其中一些实施例中，所述叶酸制剂的剂型为口崩片剂。如上所述的叶酸制剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：取所述组分，混合，成型。在其中一些实施例中，所述成型的方式为冷冻真空干燥。在其中一些实施例中，所述冷冻真空干燥的工序包括：将所述混合所得混合物置于-40℃～-60℃下保温2h～4h，采用10Pa～25Pa真空度进行升华，升温至-15℃～-5℃维持1h～3h，升温至20℃～30℃维持1h～3h。在其中一些实施例中，所述制备方法还包括对所述成型所得产物进行覆膜的步骤。在其中一些实施例中，所述叶酸包合物的制备包括如下步骤：取所述包合剂制备成溶液，于惰性气体保护中，将所述叶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种叶酸制剂，其特征在于，以质量份计，包括如下组分：叶酸包合物10份～30份、赋形剂50份～80份、稳定剂6份～30份以及矫味剂1份～10份，且各个组分的质量份数之和为100份。/n

【技术特征摘要】
1.一种叶酸制剂，其特征在于，以质量份计，包括如下组分：叶酸包合物10份～30份、赋形剂50份～80份、稳定剂6份～30份以及矫味剂1份～10份，且各个组分的质量份数之和为100份。


2.根据权利要求1所述的叶酸制剂，其特征在于，所述叶酸包合物与所述稳定剂的质量份比例为1：(0.6～1)。


3.根据权利要求1所述的叶酸制剂，其特征在于，所述叶酸包合物为叶酸羟丙基-β-环糊精包合物。


4.根据权利要求3所述的叶酸制剂，其特征在于，所述叶酸羟丙基-β-环糊精包合物包括0.3份～1.0份叶酸以及10份～20份羟丙基-β-环糊精。


5.根据权利要求1至4任一项所述的叶酸制剂，其特征在于，所述赋形剂为甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸、羟丙基-β-环糊精以及氯化钠中的一种或者几种的混合物；
或/和所述稳定剂为15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、吐温80、泊洛沙姆以及聚乙烯吡咯烷酮中的一种或者几种的混合物；
或/和所述矫味剂为甜味剂、芳香剂以及苦味掩蔽剂中的一种或者几种的混合物；
或/和所述叶酸制剂的剂型为口崩片剂。
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【专利技术属性】
技术研发人员：黄宏轩，姚青，樊化平，
申请(专利权)人：广州汉光药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44