取代的稠合三环衍生物及其组合物及用途制造技术

本发明专利技术提供了一种取代的稠合三环衍生物及包含该化合物的组合物及其用途，所述的取代的稠合三环衍生物为式(I)所示化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。本发明专利技术化合物和组合物可用于治疗和/或预防突变的EGFR激酶介导的肿瘤，以及野生的和/或突变的HER2激酶介导的肿瘤。

【技术实现步骤摘要】
取代的稠合三环衍生物及其组合物及用途
本专利技术属于医药
，尤其涉及对突变的表皮生长因子受体(EGFR)、野生的和/或突变的HER2具有抑制作用的取代的稠合三环衍生物，包含它们的药物组合物，以及它们的制备方法和用途。
技术介绍
EGFR是一种受体酪氨酸激酶，通过与作为配体的表皮生长因子(以下也称为EGF)结合而在正常组织中发挥其生理功能，并有助于上皮组织的生长和凋亡抑制。此外，已知EGFR基因的体细胞突变是致癌基因：例如，缺失外显子19区域中第746至750位氨基酸(下文中也称为“外显子19缺失突变”)的EGFR和外显子21区域中第858位氨基酸从亮氨酸突变为精氨酸(下文中也称为“L858R突变”)的EGFR不断诱导EGF非依赖性激酶活性，并导致癌细胞的生长和存活。例如，在东亚约30％-50％的非小细胞肺癌中观察到这些突变，在欧洲和美国约10％的非小细胞肺癌中也观察到这些突变，因而其被认为是癌症的原因之一。因此，已经积极地进行EGFR抑制剂作为抗肿瘤剂的研究和开发，并运用于EGFR突变阳性肺癌的治疗中。例如，吉非替尼、埃罗替尼和阿法替尼对外显子19缺失突变体和L858R突变体EGFR阳性肺癌具有很高的抗肿瘤作用，但是它们以其治疗剂量的施用会引起消化道疾病和皮肤病等副作用，普遍认为这可归因于野生型EGFR被。最近的研究发现，一些癌症的EGFR具有新的突变，其中一个或多个氨基酸插入外显子20区域(下文中也称为“外显子20插入突变”)，并且这些癌症相对先前已知的EGFR抑制剂具有低敏感性。另一方面，已有报告指出外显子18的点突变或缺失突变以及外显子21的点突变等数种较稀少的EGFR突变。例如，已经发现了新的EGFR点突变的肺癌，其中外显子18中密码子719所编码的甘氨酸已被任意氨基酸取代(以下简称G719X突变)、以及外显子21中密码子861所编码的亮氨酸已被谷氨酰胺取代(以下简称L861Q突变)。HER2(也称为ErbB2)是属于ErbB2家族的受体酪氨酸激酶。HER2被认为是原癌基因，在各种各样的癌中报道了HER2的基因扩增或突变、过量表达等。报道了在这些伴有HER2的基因异常、过量表达的癌细胞中，由于HER2和下游通路的信号活化，使得癌细胞的生存、增殖信号等增强。因此，可以推测能够控制HER2的激酶活性的抑制剂通过抑制癌细胞中的HER2和下游通路的信号传导来发挥抗肿瘤效果，因而可以认为能够有效用作癌症治疗药。因此，有必要进一步研发新的EGFR抑制剂和HER2抑制剂，以期望可以有效抑制外显子20插入突变的EGFR、外显子18点突变的EGFR、外显子21点突变的EGFR、野生的HER2和/或突变的HER2。专利技术概述本专利技术提供了一种新的稠合三环衍生物及包含该化合物的组合物及其用途，其对外显子20插入(exon20ins)突变型EGFR、外显子18点突变型EGFR、外显子21点突变型EGFR、外显子19缺失(exon19del)突变型EGFR、L858R突变型EGFR、外显子19缺失/T790M突变型EGFR、L858R/T790M突变型EGFR具有更好的抑制活性和高选择性，对野生型EGFR不具有抑制活性或者抑制活性很小，以及对野生的HER2和/突变的HER2具有抑制剂活性，因而提供一种具有低的毒副作用的抗肿瘤抑制剂。对此，本专利技术采用以下技术方案：在一方面中，本专利技术涉及式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：其中，环A选自C6-14芳基或5至10元杂芳基；R各自独立地选自H、D、卤素、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；p选自0、1、2、3、4或5；R1选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或3至7元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基和3至7元杂环基各自独立地任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；R2选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；或者R2与所连接的双键一起形成叁键；R3选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基各自独立地任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；R’选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述的C1-6烷基和C1-6卤代烷基各自独立地任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；X为C(R4)(R4’)；Y为C(R5)(R5’)；表示单键或双键；表示R或S的立体构型；当表示双键时，X为C(R4)；m为0、1或2；n为1、2或3；当m为0时，R1所连接的碳原子与酰胺N原子所连接的碳原子直接形成化学键；R4和R4’各自独立地选自H、D、卤素、-CN或C1-6烷基；或者R4和R4’与它们所连接的碳原子形成羰基、C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基和3至7元杂环基各自独立地任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；R5和R5’各自独立地选自H、D、卤素、-CN或C1-6烷基；或者R5和R5’与它们所连接的碳原子形成羰基、C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基和3至7元杂环基各自独立地任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；Ra和Rb各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基或3至7元杂环基；或者Ra、Rb与它们所连接的氮原子形成3至7元杂环基；其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基和3至7元杂环基各自独立地任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；条件是，当表示单键且m为1时，R1不为H。在另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其含有本专利技术化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，和药学上可接受的赋形剂。在具体实施方案中，本专利技术化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本专利技术化合物以预防有效量提供。在另一方面，本专利技术提供了一种本专利技术化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：/n

【技术特征摘要】
20190929 CN 20191093599681.式(I)化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：



其中，
环A选自C6-14芳基或5至10元杂芳基；
R各自独立地选自H、D、卤素、-OH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
p选自0、1、2、3、4或5；
R1选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或3至7元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基和3至7元杂环基各自独立地任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；
R2选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；或者R2与所连接的双键一起形成叁键；
R3选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基各自独立地任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；
R’选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述的C1-6烷基和C1-6卤代烷基各自独立地任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；
X为C(R4)(R4’)；
Y为C(R5)(R5’)；

表示单键或双键；

表示R或S的立体构型；
当表示双键时，X为C(R4)；
m为0、1或2；
n为1、2或3；
当m为0时，R1所连接的碳原子与酰胺N原子所连接的碳原子直接形成化学键；
R4和R4’各自独立地选自H、D、卤素、-CN或C1-6烷基；或者R4和R4’与它们所连接的碳原子形成羰基、C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基和3至7元杂环基各自独立地任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；
R5和R5’各自独立地选自H、D、卤素、-CN或C1-6烷基；或者R5和R5’与它们所连接的碳原子形成羰基、C3-7环烷基或3至7元杂环基；其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基和3至7元杂环基各自独立地任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；
Ra和Rb各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基或3至7元杂环基；或者Ra、Rb与它们所连接的氮原子形成3至7元杂环基；其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基和3至7元杂环基各自独立地任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；
条件是，当表示单键且m为1时，R1不为H。


2.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，环A选自任选地被p个R基团取代的萘基、喹啉基或异喹啉基。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，R1为C1-6烷基，优选为甲基。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中，R3选自H、卤素或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基可任选地被一个-NRaRb基团取代；
其中，Ra和Rb各自独立地选自H或C1-6烷基；或者Ra、Rb与它们所连接的氮原子形成3至7元杂环基；其中所述的C1-6烷基和3至7元杂环基各自独立地任选地被一个或多个选自D、卤素或-OH基团取代。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为以下通式的化合物：



其中，各基团定义如权利要求1-4中任一项所定义。


6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为以下通式的化合物：



其中，各基团定义如权利要求1-4中任一项所定义；
优选地，
R1选自H、D、卤素或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；
R’选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述的C1-6烷基和C1-6卤代烷基各自独立地任选地被一个或多个选自D、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；
R2选自H、D、卤素或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基独立地任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；或者R2与所连接的双键一起形成叁键；
R3选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-7环烷基或3至7元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基和3至7元杂环基各自独立地任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；
Ra和Rb各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基或3至7元杂环基；或者Ra、Rb与它们所连接的氮原子形成3至7元杂环基；
优选地，
R1为C1-6烷基，优选为甲基；
R’为H；
R2为H；
R3为H。


7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为以下通式的化合物：



其中，各基团定义如权利要求1-4中任一项所定义；
优选地，
R1选自H、D、卤素或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；
R’选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述的C1-6烷基和C1-6卤代烷基各自独立地任选地被一个或多个选自D、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；优选地，R’选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述的C1-6烷基和C1-6卤代烷基各自独立地任选地被一个或多个选自D、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；
R2选自H、D、卤素或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基独立地任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；或者R2与所连接的双键一起形成叁键；
R3选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C3-7环烷基或3至7元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基和3至7元杂环基各自独立地任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；
Ra和Rb各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基或3至7元杂环基；或者Ra、Rb与它们所连接的氮原子形成3至7元杂环基；
优选地，
R1为C1-6烷基，优选为甲基；
R’为H；或者R’选自C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2为H；
R3为H。


8.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为以下通式的化合物：



其中，各基团定义如权利要求1-4中任一项所定义。


9.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其为以下通式的化合物：



其中，各基团定义如权利要求1-4中任一项所定义；
优选地，
R1选自D、卤素或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选地被一个或多个选自D、卤素、-OH、-NRaRb、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；优选地，R1为S构型；优选地，R1为R构型；
R’选自H、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述的C1-6烷基和C1-6卤代烷基各自独立地任选地被一个或多个选自D、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团取代；
R2选自H、D、卤素或C1-6烷基，其中所述的C1-6...

【专利技术属性】
技术研发人员：王义汉，邢青峰，艾义新，
申请(专利权)人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44