苏沃雷生中间体的制备方法及应用技术

本发明专利技术提供了一种苏沃雷生中间体的制备方法及应用，涉及化学合成技术领域。苏沃雷生中间体的制备方法，包括如下步骤：(e)式IV化合物在Grubbs催化剂的作用下反应，得到式V化合物。本发明专利技术首创性地将Grubbs催化剂(Grubbs二代催化剂)用于苏沃雷生中间体七元含氮手性杂环的构建上，无需使用易燃剧毒化合物甲基乙烯基酮，无需使用易燃易爆的有毒气体，无需在强酸、强碱以及高温条件下反应，可避免产生大量酸液、碱液和高温操作，反应条件温和，绿色环保，安全系数高，易于工业化。

【技术实现步骤摘要】
苏沃雷生中间体的制备方法及应用
本专利技术涉及化学合成
，尤其是涉及一种苏沃雷生中间体的制备方法及应用。
技术介绍
失眠是最普遍的睡眠障碍，约30-50％的成人曾表现出失眠症状，其中的10-15％已经确诊患了失眠症。虽然失眠与很多严重的机体和精神疾病相关，但人们对他的关注度却远远不够，很长一段时间内，失眠仅被定义为其它疾病的症状，所以对它的认识治疗进展也很小。目前，临床治疗失眠的药物主要包括苯二氮类受体激动药、褪黑素受体激动药和具有催眠效果的抗抑郁药物，但其中大多数的主要用途不是治疗失眠，而是起镇静作用。食欲素(orexin)是由下丘脑神经元产生的一种神经肽，在调控睡眠-觉醒系统以及维持觉醒过程中发挥重要作用，苏沃雷生可以高选择性拮抗此受体从而促进睡眠，临床上用于治疗以入睡困难或睡眠难以持续为特征的失眠症。苏沃雷生(suvorexant)，化学名称为5-氯-2-[(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1,3-苯并恶唑(CAS登记号1030377-33-3)。该药由默沙东公司研发，2014年8月由美国FDA批准上市，是首个获批的食欲素受体抑制剂，商品名为Belsomra。苏沃雷生具有1个手性中心，位于七元含氮杂环的5位，绝对构型为R型，苏沃雷生的合成主要围绕这个七元含氮手性杂环展开。目前，一些文献，如：US2008/132490，Org.ProcessRes.Dev.2011,15:367-375，WO2012148553，J.Am.Chem.Soc.2011,133:8362-8371，Org.Lett.,2012,14(13):3458-3461，Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,11511-11515，J.Med.Chem.,2010，14(53):5320-5332，Chin.Chem.Lett,2015,1(26):103-107，TetrahedronLett,2014,42(55):5778-5780等，在制备过程中为了得到中间体七元含氮手性杂环，有的反应中使用手性原料制备，成本较高；有的反应中使用剧毒化合物甲基乙烯基酮来构建；有的反应中使用大量强碱、强酸，产生过多的废酸、废碱；有的反应中温度过高，反应条件苛刻，危险系数高，不易实现工业化。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种苏沃雷生中间体的制备方法及应用，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。作为本专利技术的第一个方面，本专利技术提供了一种苏沃雷生中间体的制备方法，包括如下步骤：(e)式IV化合物在Grubbs催化剂的作用下反应，得到式V化合物，反应式如下：其中，式IV化合物和式V化合物结构式中所示的R选自Cbz、Boc、Fmoc、Teoc、Pht、Tos、Tfa、Trt、Dmb、PMB或Bn。需要说明的是，Cbz表示苄氧羰基、Boc表示叔丁氧羰基、Fmoc表示笏甲氧羰基、Teoc表示三甲基硅乙氧羰基、Pht表示邻苯二甲酰基、Tos表示对甲苯磺酰基、Tfa表示三氟乙酰基、Trt表示三苯甲基、Dmb表示2,4-二甲氧基苄基、PMB表示对甲氧基苄基、Bn表示苄基。上述基团可以选择性对氨基进行保护，并且在一定条件下可以脱去保护。本专利技术首创性地将Grubbs催化剂(Grubbs二代催化剂)用于苏沃雷生中间体七元含氮手性杂环的构建上，反应条件温和，无需使用易燃剧毒化合物甲基乙烯基酮，无需使用易燃易爆的有毒气体，无需在强酸、强碱以及高温条件下反应，可避免产生大量酸液、碱液和高温操作，绿色环保，安全系数高，易于工业化。进一步的，所述步骤(e)中，所述反应温度为70-90℃。其中，反应的典型但非限制性的温度例如可以为，70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃或90℃。进一步的，所述步骤(e)中，所述式IV化合物和Grubbs催化剂的摩尔比为(2-3)：1。其中，式IV化合物和Grubbs催化剂的典型但非限制性的摩尔比为2：1、2.1：1、2.2：1、2.3：1、2.4：1、2.5：1、2.6：1、2.7：1、2.8：1、2.9：1或3：1。进一步的，所述式IV化合物的制备方法，包括如下步骤：(d)式III化合物和4-卤代丁烯反应，得到式IV化合物，反应式如下：其中，式III化合物和式IV化合物结构式中所示的R选自Cbz、Boc、Fmoc、Teoc、Pht、Tos、Tfa、Trt、Dmb、PMB或Bn；X＝Cl、Br或I。进一步的，所述步骤(d)中，还加入缚酸剂，所述缚酸剂选自有机碱和/或无机碱，所述有机碱选自二乙胺、三乙胺、叔丁胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种的组合，所述无机碱选自氨水、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种的组合。进一步的，所述步骤(d)中，所述缚酸剂选自二乙胺、三乙胺、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种的组合。进一步的，所述式III化合物的制备方法，包括如下步骤：(c)式II化合物和2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-甲基苯甲酰氯反应，得到式III化合物，反应式如下：其中，式II化合物和式III化合物结构式中所示的R选自Cbz、Boc、Fmoc、Teoc、Pht、Tos、Tfa、Trt、Dmb、PMB或Bn。进一步的，所述步骤(c)中，还加入缚酸剂，所述缚酸剂选自有机碱和/或无机碱，所述有机碱选自二乙胺、三乙胺、叔丁胺、吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种的组合，所述无机碱选自氨水、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种的组合。进一步的，所述步骤(c)中，所述缚酸剂选自二乙胺、三乙胺、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种的组合。进一步的，所述式II化合物的制备方法，包括如下步骤：(b)式I化合物、Ph3PCH3Br和碱试剂反应，得到式II化合物，反应式如下：其中，式I化合物和式II化合物结构式中所示的R选自Cbz、Boc、Fmoc、Teoc、Pht、Tos、Tfa、Trt、Dmb、PMB或Bn；所述碱试剂选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾或碳酸钠中的一种或几种的组合。本专利技术中Ph3PCH3Br的α-H酸性较弱，需碱试剂才能生成叶立德Ph3P＝Ch2，刚生成的叶立德活性很高，是类似格氏试剂那样强的亲核试剂，能迅速地在温和条件下与式I化合物起反应得到式II化合物烯烃。进一步的，所述式I化合物的制备方法，包括如下步骤：(a)N-R基-1,2-乙二胺和乙酰氯反应，得到式I化合物，反应式如下：其中，N-R基-1,2-乙二胺和式I化合物结构式中所示的R选自Cbz、Boc、Fmoc、Teoc、Pht、Tos、Tfa、Trt、Dmb、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苏沃雷生中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(e)式IV化合物在Grubbs催化剂的作用下反应，得到式V化合物，反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种苏沃雷生中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(e)式IV化合物在Grubbs催化剂的作用下反应，得到式V化合物，反应式如下：



其中，式IV化合物和式V化合物结构式中所示的R选自Cbz、Boc、Fmoc、Teoc、Pht、Tos、Tfa、Trt、Dmb、PMB或Bn。


2.根据权利要求1所述的苏沃雷生中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)中，所述反应温度为70-90℃。


3.根据权利要求1所述的苏沃雷生中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)中，所述式IV化合物和Grubbs催化剂的摩尔比为(2-3)：1。


4.根据权利要求1-3任一项所述的苏沃雷生中间体的制备方法，其特征在于，所述式IV化合物的制备方法，包括如下步骤：(d)式III化合物和4-卤代丁烯反应，得到式IV化合物，反应式如下：



其中，式III化合物和式IV化合物结构式中所示的R选自Cbz、Boc、Fmoc、Teoc、Pht、Tos、Tfa、Trt、Dmb、PMB或Bn；
X＝Cl、Br或I。


5.根据权利要求4所述的苏沃雷生中间体的制备方法，其特征在于，所述式III化合物的制备方法，包括如下步骤：(c)式II化合物和2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-甲基苯甲酰氯反应，得到式III化合物，反应式如下：



其中，式II化合物和式III化合物结构...

【专利技术属性】
技术研发人员：李强，张静，丁丽，
申请(专利权)人：天津药业研究院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12