新型氨基嘧啶类EGFR抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了作为第四代EGFR(T790M/C797S突变)选择性抑制剂的新型氨基嘧啶类化合物，含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的有用中间体以及利用本发明专利技术化合物治疗细胞增殖性疾病，例如癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
新型氨基嘧啶类EGFR抑制剂
：本专利技术涉及作为第四代EGFR(T790M/C797S突变)选择性抑制剂的新型氨基嘧啶类化合物，含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的有用中间体以及利用本专利技术化合物治疗细胞增殖性疾病，例如癌症的方法。
技术介绍
：肺癌(LungCancer)是发病率和死亡率居首位的癌种，严重威胁着人类的健康与生命。肺癌主要分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中约80％为NSCLC。EGFR，即表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor)，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞等细胞表面。EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR突变也是NSCLC患者中最常见的一种突变类型，尤其是在亚洲人群中可以占到40％～50％，因此EGFR一直是制药产业研究的最热门靶点之一。目前，上市的EGFR抑制剂有一、二、三代。第一代为可逆的靶向药物，例如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。第二代为不可逆的靶向药物，例如阿法替尼以及达克替尼。第一、二代靶向药物虽然疗效显著，但多数患者都会在使用药物1-2年出现耐药性。EGFR抑制剂耐药的患者中，有50％的耐药与T790M突变有关。第三代EGFR靶向药物奥希替尼能与EGFR敏感突变的T790M突变位点结合，抑制由于T790M突变引起的肿瘤耐药，它的问世给更多的肺癌患者带来了好的生存获益。然而第三代靶向药也不可避免的产生耐药，其耐药原因为C797S突变。C797S突变体现为半胱氨酸残基突变成丝氨酸，这一突变破坏了EGFR蛋白与第三代靶向药物结合，从而无法阻止EGFR单边的磷酸化以及下游信号通路的活化。目前对于奥希替尼耐药后容易出现的两种三重突变：del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S的应对尚无成熟的治疗手段，临床需求迫在眉睫，本专利技术基于此而产生。
技术实现思路
：本专利技术提供式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中，R1选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基和C2-6烯基氧基；M选自N或者CR10；R10可以和R1形成5-8元杂环烷基，所述5-8元杂环烷基可任意被一个或多个R11基团所取代；R2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、膦酰基、磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环烯基、苯基；其中，所述-OH、-NH2、膦酰基、磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环烯基、苯基任选被一个或多个R12基团所取代；R3选自C6-10芳基、5-12元杂芳基、3-8元杂环烷基、C4-8环烷基、C3-6环烯基，其中，所述C6-10芳基、5-12元杂芳基、3-8元杂环烷基、C3-8环烷基、C3-6环烯基可任意被一个或多个R13基团所取代；R4、R5各自独立的选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；或者，R4、R5环化为4-6元环烷基、4-6元杂环烷基、4-6元芳基、4-6元杂芳基；R6选自氨基、酰胺基、磺酰基、硫代膦酰基、膦酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基，其中，所述氨基、酰胺基、磺酰基、膦酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基可任意被一个或多个R14基团所取代；R7、R8、R9各自独立的选自H、卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-7元杂芳基；或者，R7与R8环化成C4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C5-6芳基、5-7元杂芳基；或者R8与R9环化成C4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C5-6芳基、5-7元杂芳基；R10、R11各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基；R12选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、羟基C1-6烷基-、C3-8环烷基烷基-、C3-8杂环烷基烷基-、C3-8环烷基C1-6烷基氧基-、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基、NRaRbCO-、C1-6烷基羰基、C3-8环烷基羰基、C1-6烷基氧基C1-6烷基-、C3-6环烯基、苯基、NRaRbS(O)2-、-(CH2)mNRaRb、-(CH2)mO(CH2)nCH3、-O(CH2)mNRaRb；其中所述Ra、Rb为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者Ra、Rb共同形成C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；其中所述m与n独立的任选为0、1、2或3，C3-8环烷基与3-8元杂环烷基任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基所取代；R13选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；R14选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基。在本专利技术的一些方案中，上述R10、R11各自独立的选自H、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基、正丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基。在本专利技术的一些方案中，上述R13选自H、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、环丙烷基。在本专利技术的一些方案中，上述R13选自H、氟、甲基、乙基、二氟甲基。在本专利技术的一些方案中，上述R14选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基、环丙烷基。在本专利技术的一些方案中，上述R1选自H、卤素、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基。在本专利技术的一些方案中，上述R1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基、正丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基。在本专利技术的一些方案中，上述R2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-14螺环、C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物，/n

【技术特征摘要】
20190921 CN 2019108956711;20200323 CN 2020102086251.式(I)所示的化合物，



或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，
其中，R1选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基和C2-6烯基氧基；
M选自N或者CR10；
R10可以和R1形成5-8元杂环烷基，所述5-8元杂环烷基可任意被一个或多个R11基团所取代；
R2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、膦酰基、磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环烯基、苯基；其中，所述-OH、-NH2、膦酰基、磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环烯基、苯基任选被一个或多个R12基团所取代；
R3选自C6-10芳基、5-12元杂芳基、3-8元杂环烷基、C4-8环烷基、C3-6环烯基，其中所述C6-10芳基、5-12元杂芳基、3-8元杂环烷基、C3-8环烷基、C3-6环烯基可任意被一个或多个R13基团所取代；
R4、R5各自独立的选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
或者，R4、R5环化为4-6元环烷基、4-6元杂环烷基、4-6元芳基、4-6元杂芳基；
R6选自氨基、酰胺基、磺酰基、膦酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基，其中，所述氨基、酰胺基、磺酰基、硫代膦酰基、膦酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基可任意被一个或多个R14基团所取代；
R7、R8、R9各自独立的选自H、卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-7元杂芳基；
或者，R7与R8环化成C4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C5-6芳基、5-7元杂芳基；
或者R8与R9环化成C4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C5-6芳基、5-7元杂芳基；
R10、R11各自独立的选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基；
R12选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、羟基C1-6烷基-、C3-8环烷基烷基-、C3-8杂环烷基烷基-、C3-8环烷基C1-6烷基氧基-、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基磺酰基、NRaRbCO-、C1-6烷基羰基、C3-8环烷基羰基、C1-6烷基氧基C1-6烷基-、C3-6环烯基、苯基、NRaRbS(O)2-、-(CH2)mNRaRb、-(CH2)mO(CH2)nCH3、-O(CH2)mNRaRb；其中所述Ra、Rb为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者Ra、Rb共同形成C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；其中所述m与n独立的任选为0、1、2或3，C3-8环烷基与3-8元杂环烷基任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基所取代；
R13选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
R14选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基。


2.如权利要求1所述的化合物，其中所述R10、R11各自独立的选自H、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基、正丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基。


3.如权利要求1所述的化合物，其中所述R13选自H、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、环丙烷基。


4.如权利要求1所述的化合物，其中所述R13选自H、氟、甲基、乙基、二氟甲基。


5.如权利要求1所述的化合物，其中所述R14选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基、环丙烷基。


6.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其中所述R1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基、正丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基。


7.如权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中所述R2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-14螺环、C6-14并环、C6-14桥环、6-14元螺杂环、6-14元桥杂环、6-14元并杂环，其中，所述-NH2、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C6-14螺环、C6-14并环、C6-14桥环、6-14元螺杂环、6-14元桥杂环、6-14元并杂环任选被一个或多个R12基团所取代，R12基团如权利要求1所定义。


8.如权利要求7所述的化合物，其中所述R2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NHR12、-NR12R12、其中所述R12、m、n如权利要求1所定义。


9.如权利要求8所述的化合物，其中所述R2选自H、氟、氯、溴、碘、-NH2、








10.如权利要求9所述的化合物，其中所述R2选自











11.如权利要求1-10任意一项所述的化合物，其中所述R3选自可任意被一个或多个R13基团所取代的苯基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丁基、环戊基和环己基，其中R13基团如权利要求1、4所定义。


12.如权利要求11任意一项所述的化合物，其中所述R3选自其中所述R13如权利要求11所定义。


13.如权利要求12所述的化合物，其中所述R3选自其中所述R13如权利要求12所定义。


14.如权利要求1-13任意一项所述的化合物，其中所述R4、R5选自H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、环丙基。


15.如权利要求1-14任意一项所述的化合物，其中所述R6选自


16.如权利要求15所述的化合物，其中所述R6选自


17.如权利要求1-16任意一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓伟，郑善松，塞巴斯蒂安·安德烈·坎波斯，杨莹莹，田振华，郑庆梅，吴国胜，赵志威，李磊磊，付健民，赵树雍，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37