FXIa凝血因子抑制剂、其药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术涉及一种FXIa凝血因子抑制剂、其药物组合物和用途。具体地，本发明专利技术公开了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术还公开了一种包含如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的应用。本发明专利技术的化合物结构新颖，对FXIa具有良好的抑制活性。

【技术实现步骤摘要】
FXIa凝血因子抑制剂、其药物组合物和用途
本专利技术涉及一种FXIa凝血因子抑制剂、其药物组合物和用途。
技术介绍
血液凝固是各种血浆蛋白、共因子和血小板协调激活的结果。这一级联反应被分成内源性(接触激活)途径、外源性(组织因子激活)途径和共同(凝血酶原和凝血酶的产生)途径。血液凝固过程中最重要的生理过程是激活组织因子。组织因子与因子VIIa形成复合物，催化激活因子十(FX)，活化的FXa进而裂解凝血酶原产生活化的凝血酶(FIIa)。活化的凝血酶(FIIa)作为凝血过程的中心催化酶，催化纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，起到凝血作用。该外源性途径参与的酶数量少，见效快。内源性途径是机体固有的凝血途径，通过级联反应激活十二因子(FXIIa)、十一因子(FXIa)、九因子(FIXa)和八因子(FVIIIa)，进而激活十因子(FXa)和下游的中心凝血酶(FIIa)。凝血酶反过来又激活十一因子(FXIa)，产生放大效应，加速凝血。内源性途径参与凝血的酶较多，且全部来自血液，一般见效比较慢。整个凝血过程中，FXa起到非常关键的作用。作为外源性和内源性凝本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如下，/n

【技术特征摘要】
20190606 CN 20191048942371.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如下，



其中，环A为C6-10的芳环、或、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”5-6元的杂芳基；
环B为其中，a端与环A相连，b端与相连；
n为0、1、2、3、4或5；
m为0、1或2；
R1和R2独立地为羟基、羧基、氰基、卤素、未取代或R1-1取代的C1-6的烷基、未取代或R1-2取代的C1-6的烷氧基、或、未取代或R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的5-10元的杂芳基；
R1-1、R1-2和R1-3独立地为卤素、C1-4的烷基、或、C1-4的烷氧基；
R3为未取代或R3-1取代的C6-10的芳基、或、未取代或R3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”5-10元的杂芳基；
R3-1和R3-2独立地为羧基。


2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当环A为C6-10的芳环时，所述的C6-10的芳环为苯环；
和/或，当环A为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的5-10元的杂芳环时，所述的5-10元的杂芳环为5-6元单环的杂芳基、或、9-10元的双环的杂芳基；
和/或，当n为2、3、4或5时，所述的R1相互独立，可相同或不同；
和/或，当R1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1为未取代或R1-1取代的C1-6的烷基时，所述的R1-1的个数为1个或多个，当存在多个R1-1时，所述的R1-1可相同或不同；
和/或，当R1为未取代或R1-1取代的C1-6的烷基时，所述的C1-6的烷基为C1-4的烷基；
和/或，当R1为未取代或R1-2取代的C1-6的烷氧基时，所述的R1-2的个数为1个或多个，当存在多个R1-2时，所述的R1-2可相同或不同；
和/或，当R1为未取代或R1-2取代的C1-6的烷氧基时，所述的C1-6的烷氧基为C1-4的烷氧基；
和/或，当R1为未取代或R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”5-10元的杂芳基时，所述的R1-3的个数为1个或多个，当存在多个R1-3时，所述的R1-3可相同或不同；
和/或，当R1为未取代或R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”5-10元的杂芳基时，所述的5-10元的杂芳基为5-6元单环的杂芳基、或、9-10元的双环的杂芳基；
和/或，当m为2时，所述的R2相互独立，可相同或不同；
和/或，当R2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2为未取代或R1-1取代的C1-6的烷基时，所述的R1-1的个数为1个或多个，当存在多个R1-1时，所述的R1-1可相同或不同；
和/或，当R2为未取代或R1-1取代的C1-6的烷基时，所述的C1-6的烷基为C1-4的烷基；
和/或，当R2为未取代或R1-2取代的C1-6的烷氧基时，所述的R1-2的个数为1个或多个，当存在多个R1-2时，所述的R1-2可相同或不同；
和/或，当R2为未取代或R1-2取代的C1-6的烷氧基时，所述的C1-6的烷氧基为C1-4的烷氧基；
和/或，当R2为未取代或R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”5-10元的杂芳基时，所述的R1-3的个数为1个或多个，当存在多个R1-3时，所述的R1-3可相同或不同；
和/或，当R2为未取代或R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”5-10元的杂芳基时，所述的5-10元的杂芳基为5-6元单环的杂芳基、或、9-10元的双环的杂芳基；
和/或，当R1-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1-1为C1-4的烷基时，所述的C1-4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当R1-1为C1-4的烷氧基时，所述的C1-4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当R1-2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1-2为C1-4的烷基时，所述的C1-4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当R1-2为C1-4的烷氧基时，所述的C1-4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当R1-3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1-3为C1-4的烷基时，所述的C1-4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当R1-3为C1-4的烷氧基时，所述的C1-4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当R3为未取代或R3-1取代的C6-10的芳基时，所述的R3-1的个数为1个或多个，当存在多个R3-1时，所述的R3-1可相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-1取代的C6-10的芳基时，所述的C6-10的芳基为苯基；
和/或，当R3为未取代或R3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”5-10元的杂芳基时，所述的R3-2的个数为1个或多个，当存在多个R3-2时，所述的R3-2可相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”5-10元的杂芳基时，所述的5-10元的杂芳基为5-6元单环的杂芳基、或、9-10元的双环的杂芳基。


3.如权利要求2所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当环A为5-6元单环的杂芳基时，所述的5-6元单环的杂芳基为呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基或嘧啶基；
和/或，当环A为9-10元的双环的杂芳基时，所述的9-10元的双环的杂芳基为吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；
和/或，当R1为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，当R1为未取代或R1-1取代的C1-6的烷基时，所述的R1-1的个数为1、2或3个；
和/或，当R1为未取代或R1-1取代的C1-6的烷基时，所述的C1-6的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基；
和/或，当R1为未取代或R1-1取代的C1-6的烷基时，所述的R1-1取代的C1-6的烷基为-CHF2或-CF3；
和/或，当R1为未取代或R1-2取代的C1-6的烷氧基时，所述的R1-2的个数为1、2或3个；
和/或，当R1为未取代或R1-2取代的C1-6的烷氧基时，所述的C1-6的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基；
和/或，当R1为未取代或R1-2取代的C1-6的烷氧基时，所述的R1-2取代的C1-6的烷氧基为-OCHF2；
和/或，当R1为未取代或R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”5-10元的杂芳基时，所述的R1-3的个数为1、2或3个；
和/或，当R1为5-6元单环的杂芳基时，所述的5-6元单环的杂芳基为呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基或嘧啶基，优选四唑基，更优选
和/或，当R1为9-10元的双环的杂芳基时，所述的9-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘世岚，李宁，丁陈利，丁雅雯，王朝东，
申请(专利权)人：上海美悦生物科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31