吡唑类脾酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与用途技术

本发明专利技术公开了一种吡唑类脾酪氨酸激酶抑制剂，并公开了其制备方法，本发明专利技术还公开了包含上述化合物的药物组合物，以及它们在制备治疗由Syk介导的疾病药物中的用途，所述疾病包括癌症和炎性疾病等。

【技术实现步骤摘要】
吡唑类脾酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与用途
本专利技术属于医药
，具体地涉及一种以吡唑为母核的化合物或其盐、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及这类化合物作为脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂在预防或治疗受益于SYK抑制的疾病中的用途。
技术介绍
蛋白激酶(最大家族的人类激酶)包括超过500种蛋白。脾酪氨酸激酶(Syk)为Syk家族酪氨酸激酶的一员，且为早期B-细胞发育以及成熟B-细胞活化、信号转导和存活的调节子。Syk为非受体酪氨酸激酶，其在多种细胞类型中的免疫受体-介导的和整联蛋白-介导的信号转导中起着重要作用，包括B细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜中性粒细胞、树突细胞、T细胞、自然杀伤细胞(naturalkillercells)、血小板和破骨细胞。本申请中描述的免疫受体包括典型的免疫受体和免疫受体样分子。典型的免疫受体包括B-细胞和T-细胞抗原受体以及多种免疫球蛋白受体(Fc受体)。免疫受体样分子为结构上与免疫受体相关的或参与类似信号转导路径，且其主要涉及于非适应性免疫(non-adaptiveim本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式I结构的化合物或其立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、几何异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、酯或它的前药：/n

【技术特征摘要】
20190605 CN 20191048583681.一种具有式I结构的化合物或其立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、几何异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、酯或它的前药：



其中：
Y是NH、O、S、-CONH-、-CONHCO-、-NHCONH-、-NHCO-、-NHCOCH2-、-CONHCH2-、-SO-、-SO2-、-SO2NH-、-CO-、-CO2-、-NHCH2-、-CH2NH-或者化学键；
Z1是NH、O或者S；
R1、R2、R3、R4为氢、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C2-12杂环基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或-N(R20)(R22)；
R5为氢、单环的或双环的C6-12芳基、单环的或双环的C3-12环烷基、单环的或双环的C2-8杂环基、或单环的或双环的C2-12杂芳基，其具有一个、两个、三个或四个独立地选自O、N和S的杂原子。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
其中，R1、R2、R3、R4中涉及的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-8杂环基和C2-6烯基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-12杂芳基、-OR20或-N(R20)(R22)；
R5中所述的单环的或双环的C6-12芳基、单环的或双环的C3-12环烷基、单环的或双环的C2-8杂环基、或单环的或双环的C2-12杂芳基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素、-NO2、-CFH2、-CF3、-CF2H、-OCF3、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基、C2-12杂芳基、-S(O)2R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-N(R20)(R22)、-N(R20)-S(O)2-R20、-N(R20)-C(O)-R22、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20；
其中所述的C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基或C2-12杂芳基部分可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地进一步取代：卤素、-NO2、-CFH2、-CF3、-CF2H、-OCF3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-8杂环基、C2-6杂芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、-S(O)2R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-S(O)2-R20-N(R20)(R22)、氧代基团和-O-R20；
其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-6杂芳基可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地进一步取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-12芳基、C2-6杂芳基、C2-8杂环基、卤素、-NO2、-CFH2、-CF2H、-CF3、-OCF3、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、-S(O)2-R20、S(O)2-N(R20)(R22)、-S(O)2-R20-N(R20)(R22)、氧代基团和-O-R20；
上述R20和R22各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基或C2-12杂芳基；其中各个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基和C2-12杂芳基被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：羟基、卤素、C1-6烷基、酰基氨基、氧代基团、-NO2、-S(O)2R26、-CN、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、-CFH2、-CF3、-CF2H、-OCF3、-OCH2CF3、-C(O)-NH2、C6-12芳基、C3-6环烷基、C2-8杂环基和C2-6杂芳基；其中R26为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基、C2-6杂芳基、酰基氨基、NH2、-CFH2、-CF3、-CF2H。


3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其特征在于，
Y是NH、O、S、CONH-、-NHCONH-、-NHCO-、-SO-、-SO2-、-SO2NH-、-CO-、-NHCH2-、-CH2NH-或者化学键；
Z1是NH、O或者S；
R1为氢、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、C1-3烷基、C3-7环烷基、C2-6杂环基、C1-6烷氧基或-N(R20)(R22)；
R2、R3、R4为氢、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-12环烷基、C2-12杂环基、C1-6烷氧基或-N(R20)(R22)；其中，R20和R22各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基或C2-12杂芳基。


4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其特征在于，
Y是NH、O、S；
Z1是NH、O、S；
R1、R4为氢、卤素、氰基、硝基、C1-5烷基、氨基、-CF3、-CH2CF3；
R2、R3为氢、卤素、氰基、硝基、C1-5烷基、C1-6烷氧基、C1-5烷氧甲酰基、-CF3、-CH2CF3、苯基、苄基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、氨基、氨基甲酰基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、吡唑甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基、哌啶甲基、吗啉甲基、吡咯烷甲基、哌嗪甲基；
R5为苯环、C2-8杂环基、或单环的C2-8杂芳环基，其具有一个、两个、三个或四个独立地选自O、N和S的杂原子；
其中所述的环可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：C1-5烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-5酰基、C1-6烷氧基、C1-5烷氧甲酰基、羟基、-CF3、-CH2CF3、苯基、苄基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、氨基甲酰基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、吡唑甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基、哌啶甲基、吗啉甲基、吡咯烷甲基、哌嗪甲基；
其中所述的C1-5烷基、C1-6烷氧基、C1-5烷氧甲酰基、-CH2CF3、苯基、苄基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、氨基、氨基甲酰基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、吡唑甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基、哌啶甲基、吗啉甲基、吡咯烷甲基、哌嗪甲基可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：C1-10烷基、C1-10环烷基、C1-5酰基、卤素、氰基、硝基、氧代、羟基。


5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，其特征在于，具有如式II(a)或II(b)的结构：



其中：
Y是NH、O、S；
Z1是NH、O、S；
Z2，Z3是N、CH；
R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8为氢、卤素、氰基、硝基、C1-5烷基、C1-6烷氧基、C1-5烷氧甲酰基、-CF3、-CH2CF3、苯基、苄基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、氨基、氨基甲酰基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、吡唑甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基、哌啶甲基、吗啉甲基、吡咯烷甲基、哌嗪甲基；
其中所述的C1-5烷基、C1-6烷氧基、C1-5烷氧甲酰基、-CF3、-CH2CF3、苯基、苄基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、氨基、氨基甲酰基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、吡唑甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基、哌啶甲基、吗啉甲基、吡咯烷甲基、哌嗪甲基可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：C1-8烷基、卤素、氰基、硝基、氧代、羟基；
A环为苯环、C2-8环基、或单环的C2-8杂芳基，其具有一个、两个、三个或四个独立地选自O、N和S的杂原子；其中所述的苯环、C2-8环基、或单环的C2-8杂芳基可以被1、2或3个独立地选自下列的取代基任选地取代：C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素、-NO2、-CFH2、-CF3、-CF2H、-OCF3、C3-6环烷基、C2-8杂环基、C6-12芳基、C2-12杂芳基、-S(O)2R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、-N(R20)(R22)、-N(R20)-S(O)2-R20、-N(R20)-C(O)-R22、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、氧代基团和-O-R20。


6.权利要求1所述的化合物选自：
N-[3-(-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯嘧啶-4-胺
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺
N4-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
6-((3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺
N4-(3-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
N4-(3-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
2-氯-N-(3-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺
N4-(3-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈亚东，陆涛，崔兵兵，焦宇，唐伟方，范露，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32