杂芳基取代的吡唑化合物及其药物用途制造技术

公开了具有SGLT1抑制活性并可用于药物的杂芳基取代的吡唑化合物或其药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物及其药物用途。具体地，提供了式[X]的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂芳基取代的吡唑化合物及其药物用途
本专利技术涉及具有SGLT1抑制活性的杂芳基取代的吡唑化合物或其药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物和它们的药物用途。
技术介绍
SGLT1，即钠-葡萄糖协同转运蛋白1，已知有助于葡萄糖和半乳糖在小肠中的极大部分的吸收。据报道，人SGLT1缺乏患者引起葡萄糖-半乳糖吸收不良。此外，已经证实SGLT1在小肠中的表达在糖尿病患者中增加，并且认为糖尿病患者中增加的糖吸收是由SGLT1在小肠中的高表达引起的。基于这些知识，预期SGLT1抑制剂通过阻断小肠中的葡萄糖吸收来使血糖水平正常化。因此，SGLT1抑制剂被认为对糖尿病和与高血糖症相关的糖尿病并发症有效。其还被认为通过抑制葡萄糖流入体内而对肥胖症有效(非专利文献1和2)。伏格列波糖(Voglibose)，一种通用名，是根据日本药事法第14条批准用于制造和销售的药物(批准号：21600AMZ00368)。伏格列波糖通过抑制二糖酶，α-葡糖苷酶，并抑制或延迟肠道中碳水化合物的消化和吸收来改善进食后的过量血糖，该二糖酶将存在于肠粘膜中的二糖降解为单糖。已知这种药理学作用在葡萄糖耐受不良中对2型糖尿病的延迟发作是有效的。基于这些知识，认为使用SGLT1抑制剂抑制经小肠的糖吸收并由此改善进食后的过量血糖在葡萄糖耐受不良中对2型糖尿病的延迟发作是有效的。SGLT1的表达在心肌细胞中得到证实。已知GLUT1(葡萄糖转运蛋白1型)和GLUT4(葡萄糖转运蛋白4型)通常在葡萄糖摄取进入心肌细胞中具有作用并且SGLT1的贡献被降低。然而，SGLT1的表达在其中导入PRKAG2(AMPK(AMP-活化蛋白激酶)的γ2亚单位)的突变基因的小鼠或进行心肌缺血治疗的小鼠的心肌中被诱导，其中PRKAG2的突变基因是家族性肥厚型心肌病(糖原积累型心肌病)的负责基因，并且据报道SGLT1在这些病理中有助于将葡萄糖摄取到心肌细胞。由SGLT1引入的葡萄糖被认为在心肌细胞内过度积累或代谢并损伤细胞。在前述小鼠模型中报道了通过非选择性SGLT抑制剂-根皮苷-的治疗实际上抑制了心肌中糖原的积累。基于这些知识，SGLT1抑制剂被认为通过抑制过量葡萄糖摄取进入心肌细胞而对肥厚型心肌病和缺血性心脏病是有效的(非专利文献3和4)。SGLT1在癌细胞中被表皮生长因子受体，即很多种癌细胞上的表面蛋白稳定化。已知葡萄糖、乳酸和氨基酸等的转运体参与对癌细胞的营养供应，特别是对于葡萄糖的转运，SGLT1和GLUT1连续向癌细胞供应葡萄糖。当长时间不供应葡萄糖时，细胞通过自吞噬被破坏。基于这些知识，SGLT1抑制剂被认为抑制将葡萄糖供应给癌细胞并显示抗癌活性(非专利文献5和6)。在饮食中由于碳水化合物在胃肠道中降解为单糖并在上胃肠道中被吸收，所以许多糖从未到达下胃肠道。然而，当给予延迟或抑制葡萄糖吸收的药物时，或摄入大量抗性多糖时，未消化的糖保留在下胃肠道中并且保留在下胃肠道中的未消化的糖引起渗透性腹泻。SGLT1抑制剂抑制葡萄糖吸收并增加下胃肠道中单糖的量。因此，SGLT1抑制剂被认为对便秘有效。[非专利文献][非专利文献1]AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol.2002;282(2):G241-8[非专利文献2]Nature.1991;350(6316):354-6[非专利文献3]JMolCellCardiol.2010;49(4):683-92[非专利文献4]CardiovascRes.2009;84(1):111-8[非专利文献5]CancerCell.2008,13:385-93[非专利文献6]PharmacolTher.2009,121:29-40。
技术实现思路
提供了具有SGLT1抑制活性并且可用于药物的杂芳基取代的吡唑化合物或其药学上可接受的盐；包含它们的药物组合物；和它们的药物用途。经过深入研究，本专利技术专利技术人发现了特定的杂芳基取代吡唑化合物并完成了本专利技术。在一个实施方案中，提供了式[X]的化合物：其中R1是氢或卤素；R2为C1-6烷基或卤代-C1-6烷基；环Het是：(1)被R3取代的吡啶基；或(2)吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，任选被R4取代；R3为氰基、卤素或卤代-C1-3烷基；R4为卤素、羟基、C1-3烷基、卤代-C1-3烷基、C1-3烷氧基或-N(R5)(R6)；和R5和R6各自独立地为氢或C1-3烷基，或其药学上可接受的盐以及其药物用途。在另一个实施方案中，提供了式[I]化合物或其药学上可接受的盐及其药物用途。在另一个实施方案中，提供了式[II]化合物或其药学上可接受的盐及其药物用途。在另一个实施方案中，提供了式[III]化合物或其药学上可接受的盐及其药物用途。在另一个实施方案中，提供了式[IV]化合物或其药学上可接受的盐及其药物用途。具体实施方式本专利技术包括如下所示的实施方案。第1项.式[X]的化合物：其中R1是氢或卤素；R2为C1-6烷基或卤代-C1-6烷基；环Het是：(1)被R3取代的吡啶基；或(2)吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，任选被R4取代；R3为氰基、卤素或卤代-C1-3烷基；R4为卤素、羟基、C1-3烷基、卤代-C1-3烷基、C1-3烷氧基或-N(R5)(R6)；和R5和R6各自独立地为氢或C1-3烷基，或其药学上可接受的盐。第2项.根据第1项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为卤素。第3项.根据第1或2项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为卤代-C1-6烷基。第4项.根据第1至3项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Het为被R3取代的吡啶基。第5项.根据第1至3项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Het为吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，任选被R4取代。第6项.式[I]的化合物：或其药学上可接受的盐。第7项.式[II]的化合物：或其药学上可接受的盐。第8项.式[III]的化合物：或其药学上可接受的盐。第9项.式[IV]的化合物：或其药学上可接受的盐。第10项.药物组合物，其包含根据第1至9项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。第11项.SGLT1抑制剂，其包含根据第1至9项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。第12项.糖尿病的治疗剂或预防剂，其包含根据第1至9项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。第13项.根据第12项所述的治疗剂或预防剂，其中所述糖尿病是2型糖尿病。第14项.抑制SGLT1的方法，其包括给予哺乳动物治本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式[X]的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180404 JP 2018-0725571.式[X]的化合物：



其中R1是氢或卤素；
R2为C1-6烷基或卤代-C1-6烷基；
环Het是：
(1)被R3取代的吡啶基；或
(2)吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，任选被R4取代；
R3为氰基、卤素或卤代-C1-3烷基；
R4为卤素、羟基、C1-3烷基、卤代-C1-3烷基、C1-3烷氧基或-N(R5)(R6)；和
R5和R6各自独立地为氢或C1-3烷基，
或其药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为卤素。


3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为卤代-C1-6烷基。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Het是被R3取代的吡啶基。


5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环Het是吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，任选被R4取代。


6.式[I]的化合物：



或其药学上可接受的盐。


7.式[II]的化合物：



或其药学上可接受的盐。


8.式[III]的化合物：



或其药学上可接受的盐。


9.式[IV]的化合物：



或其药学上可接受的盐。


10.药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：三浦智也，平岛新太郎，真部知幸，饭田哲也，樱井健太朗，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP