三苯基坎地沙坦的合成方法技术

本申请涉及坎地沙坦制备的领域，具体公开了一种三苯基坎地沙坦的合成方法。三苯基坎地沙坦的合成方法包括以下步骤：S1：制备三丁基叠氮化锡，将三丁基氯化锡与叠氮化钠进行叠氮化反应，得到三丁基叠氮化锡；S2：制备坎地沙坦中间体C7，将2‑乙氧基‑1‑[[(2'‑腈基联苯‑4‑取代)甲基]苯并咪唑]‑7‑羧酸乙酯与三丁基叠氮化锡进行四氮唑化反应得到坎地沙坦中间体C7；S3：制备坎地沙坦中间体C8，将坎地沙坦中间体C7先在碱剂中进行水解反应，然后再与盐酸反应，酸化后得到坎地沙坦中间体C8；S4：制备三苯基坎地沙坦中间体，将坎地沙坦中间体C8与三苯基化合物反应得到三苯基坎地沙坦中间体。本发明专利技术的制备方法具有缩短工艺流程提高产率的优点。

【技术实现步骤摘要】
三苯基坎地沙坦的合成方法
本专利技术涉及坎地沙坦的
，尤其是涉及三苯基坎地沙坦的合成方法。
技术介绍
坎地沙坦是一种良好的抗高血压药物活性成分。坎地沙坦酯作为前药形式，在体内经肠道吸收，完全酯水解为坎地沙坦(Candesartan)活性代谢物，高选择性地与血管紧张素II亚型I受体(AT1)结合，产生抗高血压作用。三苯基坎地沙坦，化学名为：2-乙氧基-3-[[4-[2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸，其结构式如(I)式所示，是合成坎地沙坦酯的关键中间体。现有的常见的三苯基坎地沙坦合成工艺如坎地沙坦酯文献中的合成路线中(KuboK,KoharaY,等，J.Med.Chem，1993,36:2182-2196；KuboK，KoharaY，等，J.Med.Chem，1993,36:2343-2349)，都是先合成结构式如(II)所示的中间体，再水解得到结构式如(III)的中间体，然后与三苯基化合物反应合成得到结构式(I)的三苯基坎地沙坦中间体。三苯基坎地沙坦在合成的过程中，结构式(II)的中间体通常以2-硝基-1,2-苯二甲酸为起始原料，经酯化反应；叠氮化反应、Boc保护、缩合、脱Boc保护、硝基还原；还原产物和四乙氧基甲烷反应生成的产物再经四氮唑化后得到结构式(II)的中间体。上述中的现有技术方案存在以下缺陷：三苯基坎地沙坦的合成工艺涉及反应较多，所需的合成工艺流程较长，而工艺流程的每个步骤中不可避免地会存在原料或者中间体的损失，从而造成三苯基坎地沙坦的产率偏低。
技术实现思路
为了提高三苯基坎地沙坦的产率，本申请提供一种三苯基坎地沙坦的合成方法。本申请提供的一种三苯基坎地沙坦的合成方法采用如下的技术方案：三苯基坎地沙坦的合成方法，包括以下步骤：S1：制备三丁基叠氮化锡，将三丁基氯化锡与叠氮化钠进行叠氮化反应，得到三丁基叠氮化锡；S2：制备坎地沙坦中间体C7，将2-乙氧基-1-[[(2'-腈基联苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸乙酯与三丁基叠氮化锡进行四氮唑化反应得到坎地沙坦中间体C7；S3：制备坎地沙坦中间体C8，将坎地沙坦中间体C7先在碱剂中进行水解反应，然后再与盐酸反应，酸化后得到坎地沙坦中间体C8；S4：制备三苯基坎地沙坦中间体，将坎地沙坦中间体C8与三苯基化合物反应得到三苯基坎地沙坦中间体。通过采用上述技术方案，三苯基坎地沙坦中间体通过四步反应即可得到，通过工艺步骤的优化减少生产的工艺步骤，从而降低生产过程中原料或者中间体的损失，提高三苯基坎地沙坦的产率以及生产效率。优选的，所述步骤S1具体包括以下步骤：步骤a：将叠氮化钠加入水搅拌溶解，得到混合液a；步骤b：控制反应温度10～25℃，将三丁基氯化锡加入混合液a中，搅拌反应3-4小时，得到混合液b；步骤c：向混合液b中加入甲苯进行搅拌萃取，静置分层，有机层用饱和氯化钠水洗涤，得到三丁基叠氮化锡甲苯溶液。优选的，所述步骤S2具体包括以下步骤：将2-乙氧基-1-[[(2'-腈基联苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸乙酯加入三丁基叠氮化锡甲苯溶液中搅拌溶解，并控制反应温度为110～120℃，保温反应90～110小时。即可得到坎地沙坦中间体C7。优选的，所述步骤S2具体工艺步骤参数为：将2-乙氧基-1-[[(2'-腈基联苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸乙酯加入三丁基叠氮化锡甲苯溶液中搅拌溶解，并控制反应温度为115℃，保温反应100小时。即可得到坎地沙坦中间体C7。通过采用上述技术方案，步骤S2中控制反应温度若低于110℃，则在该温度下提供的热量不足以活化反应，使得反应无法持续进行；若控制反应温度高于110℃时，反应温度过高，对于能耗的损耗过大。因此，控制步骤S2中的反应温度在110～120℃下，可以达到能耗不高但反应效率较高的平衡点。而在115℃时，对于步骤S2中的反应效率提高最多，并通过反应时间控制在100h，使得步骤S2中的反应程度也维持到最佳。优选的，所述步骤S3具体包括以下步骤：步骤a：向坎地沙坦中间体C7甲苯溶液中分批加入质量浓度为15％的氢氧化钠溶液，控制110℃下减压回收甲苯，合并碱水相并保留；步骤b：将步骤a得到的碱水相控制温度在30～50℃下保温反应5～7h；步骤c：反应完成后，降低碱水相温度至室温，然后加入二氯甲烷搅拌萃取，保留水相；步骤d：将步骤c中保留的水相在20～30℃，用30％质量浓度的盐酸调节pH为3～4，并复测pH至稳定不变后，进行压滤，得到滤饼；步骤e：将滤饼用水洗涤，并在40～60℃下减压干燥，即可得到坎地沙坦酯中间体C8。优选的，所述步骤S4的具体步骤如下：步骤a：将坎地沙坦中间体C8、二氯甲烷和三乙胺搅拌混合溶解；步骤b：加入三苯氯甲烷，并控制35～50℃保温反应6～8小时，反应结束；步骤c：加入10％质量浓度的碳酸氢钠溶液分次洗涤，静置分层，取用有机层；步骤d：将有机层控制在30℃以下，用30％质量浓度的盐酸调节pH为3～4，并复测到pH不变为止，过滤，得到湿品；步骤e：步骤d中得到的湿品进行精制干燥后即可得到三苯基坎地沙坦中间体。优选的，所述步骤e如下：按比例将湿品与丙酮混合均匀，控制反应温度为50～60℃，保温搅拌2～3小时，降温至0～10℃，搅拌结晶，过滤后得到精制品，将精制品在40～60℃下减压干燥，得到三苯基坎地沙坦。优选的，所述步骤S4的具体步骤如下：步骤a：将坎地沙坦中间体C8、二氯甲烷和三乙胺搅拌混合溶解；步骤b：向步骤a中得到的混合液中加入三苯氯甲烷，并控制45℃保温反应8小时，反应结束；步骤c：加入10％质量浓度的碳酸氢钠溶液分次洗涤，静置分层，取用有机层；步骤d：将有机层控制在30℃以下，用30％质量浓度的盐酸调节pH为3，并复测到pH不变为止，过滤，得到湿品；步骤e：步骤d中得到的湿品进行精制干燥后即可得到三苯基坎地沙坦中间体。通采用上述技术方案，采用10％质量浓度的碳酸氢钠溶液分次洗去除盐酸三乙胺成分，碳酸氢钠在中和氢离子的过程中，碳酸氢钠还会释放出二氧化碳气体，释放的二氧化碳气体对于反应后的混合液起到机械搅拌的效果，从而带动还未参与反应的碳酸氢钠溶液与反应后的混合液更快地混合均匀，提高洗涤的效率和洗涤效果。综上所述，本申请具有以下有益效果：1、由于本申请采用流程更少的工艺流程，由于缩短工艺后减少了原料或者中间体的损失，获得提高产品产率的效果；2、本申请通过在步骤S4中用碳酸氢钠溶液分多次对反应后的产物进行洗涤，可以快速地将反应后的溶液中的盐酸三乙胺中和并分层除去，从而提高三苯基坎地沙坦的生产效率。具体实施方式下面结合实施例，对本申请作进一步详细说明。坎地沙坦中间体C7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.三苯基坎地沙坦的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/nS1：制备三丁基叠氮化锡，将三丁基氯化锡与叠氮化钠进行叠氮化反应，得到三丁基叠氮化锡；/nS2：制备坎地沙坦中间体C7，将2-乙氧基-1-[[(2'-腈基联苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸乙酯与三丁基叠氮化锡进行四氮唑化反应得到坎地沙坦中间体C7；/nS3：制备坎地沙坦中间体C8，将坎地沙坦中间体C7先在碱剂中进行水解反应，然后再与盐酸反应，酸化后得到坎地沙坦中间体C8；/nS4：制备三苯基坎地沙坦中间体，将坎地沙坦中间体C8与三苯基化合物反应得到三苯基坎地沙坦中间体。/n

【技术特征摘要】
1.三苯基坎地沙坦的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：制备三丁基叠氮化锡，将三丁基氯化锡与叠氮化钠进行叠氮化反应，得到三丁基叠氮化锡；
S2：制备坎地沙坦中间体C7，将2-乙氧基-1-[[(2'-腈基联苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸乙酯与三丁基叠氮化锡进行四氮唑化反应得到坎地沙坦中间体C7；
S3：制备坎地沙坦中间体C8，将坎地沙坦中间体C7先在碱剂中进行水解反应，然后再与盐酸反应，酸化后得到坎地沙坦中间体C8；
S4：制备三苯基坎地沙坦中间体，将坎地沙坦中间体C8与三苯基化合物反应得到三苯基坎地沙坦中间体。


2.根据权利要求1所述的三苯基坎地沙坦的合成方法，其特征在于：所述步骤S1具体包括以下步骤：
步骤a：将叠氮化钠加入水搅拌溶解，得到混合液a；
步骤b：控制反应温度10～25℃，将三丁基氯化锡加入混合液a中，搅拌反应3-4小时，得到混合液b；
步骤c：向混合液b中加入甲苯进行搅拌萃取，静置分层，有机层用饱和氯化钠水洗涤，得到三丁基叠氮化锡甲苯溶液。


3.根据权利要求1所述的三苯基坎地沙坦的合成方法，其特征在于：所述步骤S2具体包括以下步骤：
将2-乙氧基-1-[[(2'-腈基联苯-4-取代)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸乙酯加入三丁基叠氮化锡甲苯溶液中搅拌溶解，并控制反应温度为110～120℃，保温反应90～110小时。即可得到坎地沙坦中间体C7。


4.根据权利要求1所述的三苯基坎地沙坦的合成方法，其特征在于：所述步骤S3具体包括以下步骤：
步骤a：向坎地沙坦中间体C7甲苯溶液中分批加入质量浓度为15％的氢氧化钠溶液，控制110℃下减压回收甲苯，合并碱水相并保留；
步骤b：将步骤a得到的碱水相控制温度在30～50℃下保温反应5～7h；
步骤c：反应完成后，降低碱水相温度至室温，然后加入二氯甲烷搅拌萃取，保留水相；
步骤d：将步骤c中保留的水相在30℃以下，用30％质量浓度的盐酸调节pH为3～4，并复测pH至稳定不...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵斌锋，盛凯蔓，张晓伟，姜成，唐雄峰，
申请(专利权)人：浙江金立源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33