RORγ拮抗剂及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种RORγ类拮抗剂化合物，其为如式(I)所示的化合物。所述化合物或药物组合物可用于调节维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid‑related orphan receptor gamma t，RORγt)。本发明专利技术还涉及制备该类化合物和药物组合物的方法，以及它们在治疗或预防哺乳动物，特别是人类的由RORγt介导的炎症或自身免疫疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】RORγ拮抗剂及其在药物中的应用
本专利技术属于药物
，具体涉及一类小分子化合物、组合物及其制备方法和用途，其中所述的化合物或组合物可作为维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid-relatedorphanreceptorgammat，RORγt)的拮抗剂，并用于预防或治疗与免疫相关的疾病。
技术介绍
维甲酸相关孤核受体是甾类激素核受体超家族中的转录因子亚科。维甲酸相关孤核受体家族包括RORα、RORβ和RORγ，分别由不同的基因(RORA、RORB和RORC)编码。维甲酸相关孤核受体含有四个主要结构域：N-端A/B结构域、DNA结合域、铰链结构域和配体结合域。维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid-relatedorphanreceptorgammat，RORγt)是维甲酸相关孤核受体γ(Retinoid-relatedorphanreceptorgamma，RORγ)的两种同工型之一，亦可称之为RORγ2。有研究表明，RORγt仅在淋巴谱系和胚胎淋巴组织诱导物细胞中表达(Sunetal.,Science288:2369-2372,2000；Eberletal.,NatImmunol.5:64-73,2004)。RORγt作为辅助性T细胞(Th17)的特征性转录因子，对于Th17细胞分化都起着重要作用，是Th17细胞分化的关键调节剂(Ivanov,II,McKenzieBS,ZhouL,TadokoroCE,LepelleyA,LafailleJJ,etal.Cell2006；126(6):1121-33)。Th17能够分泌白介素17(interleukin17,IL-17)和其他促炎细胞因子，在自身免疫性疾病和机体防御反应中具有重要的意义。IL-17是炎症发展和各种自身免疫疾病的促炎细胞因子，与多种自身免疫疾病和炎性疾病密切相关，如类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、脊椎关节炎、哮喘、炎症性肠道疾病、系统性红斑狼疮和多发性硬化症等(Jettenetal.,Nucl.Recept.Signal,2009,7:e003；Maneletal.,Nat.Immunol.,2008,9,641-649)。RORγt在自身免疫疾病或炎症发病过程中所起的作用已被广泛研究并得到充分阐述(Jettenetal.,Adv.Dev.Biol,2006,16:313-355；Meieretal.Immunity,2007,26:643-654；Aloisietal.,Nat.Rev.Immunol.,2006,6:205-217；Jageretal.,J.Immunol.,2009,183:7169-7177；Barnesetal.,Nat.Rev.Immunol.,2008,8:183-192)。因此，抑制RORγt将有效抑制Th17的细胞分化，调控IL-17和其他促炎细胞因子的生成和分泌水平，从而调控机体免疫系统，治疗与RORγt调控相关的免疫和炎性疾病。专利技术概要以下仅概括说明本专利技术的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。本专利技术提供了一类作为维甲酸相关孤核受体γt(Retinoid-relatedorphanreceptorgammat，RORγt)拮抗剂的化合物，用于制备预防或治疗由RORγt介导的炎症或自身免疫疾病的药物，比如银屑病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、自身免疫性眼病、强直性脊柱炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、克罗恩病或川崎病等；本专利技术化合物能够很好地抑制RORγt，同时具有优良的理化性质以及药代动力学性质。本专利技术也提供了这些化合物的制备方法和包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物或组合物治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的方法。具体地说：一方面，本专利技术涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它们的前药，其中：R为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8各自独立地为CR1或N；各R1独立地为氢、氘、C1-6烷基、氰基、氟、氯、溴、碘、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基；A环为3-12元杂环，所述3-12元杂环任选地被1、2、3、4或5个R2取代；各R2独立地为氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-4亚烷基-(C＝O)m-Rb、-C0-4亚烷基-(O)n-(C＝O)p-NRcRd、5-10元杂芳基、-C0-4亚烷基-(3-12元杂环基)、-C0-4亚烷基-(5-12元螺杂环基)或-C0-4亚烷基-(4-12元稠合杂环基)；所述R2任选地被1、2、3、4、5或6个Rf取代；各Ra独立地为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基、5-12元螺杂环基或4-12元稠合杂环基；各Rb、Rc和Rd独立地为氢、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-12元稠环基、5-12元螺环基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基、5-12元螺杂环基或4-12元稠合杂环基；或者Rc、Rd和与它们相连的N原子共同形成4-8元杂环；所述各Ra、Rb、Rc和Rd独立地任选地被1、2、3、4、5或6个Rg取代；各Rf和Rg独立地为氢、氟、氯、溴、碘、氧代(＝O)、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、4-12元稠环基、5-12元螺环基、3-12元杂环基、5-12元螺杂环基、4-12元稠合杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；B环为C6-10芳基、5-12元杂芳基、3-12元杂环基、4-12元稠杂环基、5-12元螺杂环基、4-12元稠环基、5-12元螺环基或C3-8环烷基，其中，所述的B环任选地被1、2、3或4个Re取代；各Re独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；或者，任意相邻的两个Re和与它们相连的原子共同形成C3-8碳环或3-8元杂环；或者，任意地，连接到同一个碳原子上的两个Re和与它们所连的原子共同形成C3-8碳环或3-8元杂环；L1为-S(O)2-NH-、-NH-S(O)2-、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它们的前药，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180710 CN 20181074976001.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它们的前药，



其中：
R为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8各自独立地为CR1或N；
各R1独立地为氢、氘、C1-6烷基、氰基、氟、氯、溴、碘、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基；
A环为3-12元杂环，所述3-12元杂环任选地被1、2、3、4或5个R2取代；
各R2独立地为氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-4亚烷基-(C＝O)m-Rb、-C0-4亚烷基-(O)n-(C＝O)p-NRcRd、5-10元杂芳基、-C0-4亚烷基-(3-12元杂环基)、-C0-4亚烷基-(5-12元螺杂环基)或-C0-4亚烷基-(4-12元稠合杂环基)；所述R2任选地被1、2、3、4、5或6个Rf取代；
各Ra独立地为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基、5-12元螺杂环基或4-12元稠合杂环基；各Rb、Rc和Rd独立地为氢、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、4-12元稠环基、5-12元螺环基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基、5-12元螺杂环基或4-12元稠合杂环基；或者Rc、Rd和与它们相连的N原子共同形成4-8元杂环；所述各Ra、Rb、Rc和Rd独立地任选地被1、2、3、4、5或6个Rg取代；
各Rf和Rg独立地为氢、氟、氯、溴、碘、氧代、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、4-12元稠环基、5-12元螺环基、3-12元杂环基、5-12元螺杂环基、4-12元稠合杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或C1-6卤代烷氧基；
B环为C6-10芳基、5-12元杂芳基、3-12元杂环基、4-12元稠杂环基、5-12元螺杂环基、4-12元稠环基、5-12元螺环基或C3-8环烷基，其中，所述的B环任选地被1、2、3或4个Re取代；
各Re独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；或者，任意相邻的两个Re和与它们所连的原子共同形成C3-8碳环或3-8元杂环；或者，任意地，连接到同一个碳原子上的两个Re和与它们所连的原子共同形成C3-8碳环或3-8元杂环；
L1为-S(O)2-NH-、-NH-S(O)2-、-S(O)-NH-、-NH-S(O)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；
L2为键或-CR3R4-；
各R3和R4独立地为氢或C1-6羟基烷基；
m独立地为0、1或2；
n独立地为0或1；
p独立地为0、1或2。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,2-二氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，各R1独立地为氢、氰基、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、1,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、正丙氧基亚甲基、异丙氧基亚甲基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。


4.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中，各R3和R4独立地为氢、羟基甲基、羟基乙基或羟基正丙基。


5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中，B环为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、吡咯烷基、氮杂环丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、所述B环任选地被1、2、3或4个Re取代。


6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中，各Re独立地为氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,2-二氟乙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或1,2-二氟乙氧基；
或者，任意相邻的两个Re和与它们所连的原子共同形成C3-6碳环或3-6元杂环；
或者，任意地，连接到同一个碳原子上的两个Re和与它们所连的原子共同形成C3-6碳环或3-6元杂环。


7.根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中，A环为
其中，各Y1和Y2独立地为-O-、-S-、N、-NH-或-CH2-；
所述的A环任选地被1、2、3、4或5个R2取代。


8.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物，其中，A环为
其中，各Y1和Y2独立地为-O-、-S-、N、-NH-或-CH2-；
所述的A环任选地被1、2、3、4或5个R2取代。


9.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物，所述A环为
其中，所述的A环任选地被1、2、3、4或5个R2取代。


10.根据权利要求1-9任意一项所述的化合物，所述A环为
其中，所述的A环任选地被1、2、3、4或5个R2取代。


11.根据权利要求1-10任意一项所述的化合物，所述各R2独立地为氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-C0-4亚烷基-ORa、-C0-4亚烷基-(C＝O)m-Rb、-C0-4亚烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兵，钟雪，王峰，李旭珂，何为，潘伟，黄九忠，张英俊，郑常春，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44