四环素在制备预防或缓解水母蜇伤药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，提供了四环素或其衍生物在制备预防或缓解水母蜇伤引起全身性中毒的药物中的应用。通过实验验证，小鼠蜇伤同时给药和提前给药能显著延长小鼠的生存时间，明显减轻照射引起的小鼠心血压的上升，并且改善水母引起的全身性中毒中的溶血现象，为四环素或其衍生物预防或缓解水母蜇伤引起全身性中毒提供了新的理论依据。四环素是成熟的抗炎和免疫抑制作用，其药理作用明确、毒副作用小，药物安全性已得到临床认可，因此本发明专利技术提供的四环素的新适应症可较快实现临床转化。由于四环素在水母蜇伤引起全身性中毒造成的损伤防护应用上具有巨大潜力，本发明专利技术也为预防或缓解水母蜇伤引起全身性中毒带来的损伤提供了新的临床药物。

【技术实现步骤摘要】
四环素在制备预防或缓解水母蜇伤药物中的应用
本专利技术属于生物医药领域，提供了四环素的新用途，具体涉及四环素或其衍生物在制备预防或缓解水母蜇伤后引起全身系统性中毒的药物中的应用。
技术介绍
水母(Jellyfish)是世界上最古老而神秘的生物之一，大约在6.5亿年前就已经存在于地球上，几乎分布于所有海域。在数量上，近几十年水母数量呈爆发式增长，不仅导致海洋生态系统的破坏，对海洋渔业造成灾难性的损害，而且水母蛰伤事件不断增多，每年都有成千上万人遭受伤害，成为十分棘手的问题。自20世纪40年代开始，Pubmed就开始关注并逐渐报道了葡萄牙战舰水母(Portugueseman-of-war)、Irukandji水母、海黄蜂水母(Chironexfleckeri)、沙海蜇(Stomolophusmeleagris)以及霞水母(Cyaneacapillata)等代表性有毒水母蜇伤的病例、处治以及中毒机理的相关研究，基本明确了水母蜇伤后引起全身系统性中毒可以分为局部皮肤症状和全身中毒两大类。局部皮肤症状包括剧痛、瘙痒、皮疹、色素沉着等；全身中毒症状则由水母蜇伤后出现的严重炎症反应引起，如果长时间浸泡于水母毒素中，水母毒素很有可能会穿透皮肤进入血液，进一步引起心脏、肝脏、肾脏等体内多个脏器的广泛损伤导致死亡。目前主流观点认为心血管毒性是水母毒素(TE)的主要致死原因，抗毒血清、MgSO4、Ca2+通道阻断剂等是水母延迟毒性全身综合征(DJES)的有效治疗剂。但是不同水母间的拮抗效应存在着显著的差异，甚至同种实验在不同实验室的干预效果都会存在完全相反的情况，例如C.fleckeri抗毒血清、MgSO4以及维拉帕米等。四环素(Tetracycline)为一种广谱抗生素，能够抑制细菌蛋白质，使细菌不能正常地生长与繁殖，最后导致细菌死亡。Tetracycline能够治疗身体许多不同部位所造成的感染如支气管炎、角膜炎、中耳炎、胃肠道感染、咽喉炎、肺炎、鼻窦炎、尿道感染、皮肤感染等，但其对于沙海蜇水母蜇伤后引起全身系统性中毒的中的防治作用目前尚未有报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种四环素或其衍生物的新医药用途。本专利技术的第一方面在于提供四环素或其衍生物在制备预防或缓解水母蜇伤药物中的应用，该预防或缓解水母蜇伤后引起全身系统性中毒的药物为降低蜇伤后溶血反应或降低蜇伤后血压下降程度的药物。通过小鼠实验验证，混合注射四环素和水母毒素可显著降低溶血活性，预先注射四环素或混合注射四环素和水母毒素能够显著改善小鼠血压降低情况，来拮抗小鼠急性中毒症状，提高小鼠生存率。进一步，预防或缓解水母蜇伤后引起全身系统性中毒的药物为抑制水母毒素蛋白的药物，本质为中和水母毒素蛋白的药物。由前所述可知，水母毒素蛋白是蜇伤反应的关键环节，中和水母毒素有助于水母蜇伤后系统性中毒中包括多脏器损伤的防护。本专利技术中的四环素衍生物指的是能够发挥药理作用的四环素化合物，如强力霉素、二甲胺基四环素等。为了验证四环素能够起到抑制水母毒素蛋白的防护效果，本专利技术通过对小鼠生存实验、溶血实验和血压变化检测来验证四环素对于水母蜇伤全身系统性中毒包括多脏器损伤的防护效果。选择ICR小鼠，7周龄的雄性小鼠进行实验，蜇伤时同时对小鼠尾静脉注射或者提前30min注射四环素(3mg/kg)。小鼠的蜇伤方式为尾静脉注射水母毒素，剂量为5.70mg/kg，将小鼠放置在盛有0.5cm高海水的1000ml饭盒中。通过实验发现，小鼠蜇伤同时给药或提前给药能显著延长小鼠的生存时间并提高存活率；明显减轻照射引起的小鼠心血压的下降；蜇伤同时给药能够改善水母毒素蜇伤引起的全身性系统中毒中的溶血现象。本专利技术所述的预防或缓解水母蜇伤后引起全身系统性中毒的药物是四环素或其衍生物作为唯一活性成份或者是包含四环素或其衍生物的药物组合物。本专利技术所述的药物或药物组合物可以和药学上常用的辅料制成任何剂型，例如其可以是为汤剂、散剂、丸剂、酒剂、锭剂、胶剂、茶剂、曲剂、糕剂、露剂、棒剂、线剂、条剂、钉剂，灸熨剂，膏剂、丹剂、脂质体制剂、气雾剂、注射剂、合剂、口服安瓿剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、乳剂、膜剂或海绵剂。本专利技术的上述药物或药物组合物适用于海上工作人员、海军战士、海边游客、海上救生员遭遇到水母蜇伤的情况，可用于预防或缓解水母蜇伤，推荐先提前用药并在蜇伤时立即给药，给药方式不限于口服、注射等。专利技术的作用与效果通过实验验证，小鼠蜇伤同时给药和提前给药能显著延长小鼠的生存时间，明显减轻照射引起的小鼠心血压的上升，并且改善水母毒素引起全身系统性中毒中的溶血现象，为四环素或其衍生物预防或缓解水母蜇伤后引起全身系统性中毒提供了新的理论依据。此外，四环素是成熟的抗炎和免疫抑制作用，其商品名有宝霉素胶囊、盐酸四环素胶囊等，其药理作用明确、毒副作用小，药物安全性已得到临床认可，因此本专利技术提供的四环素的新适应症可较快实现临床转化。由于四环素在水母蜇伤造成的损伤防护应用上具有巨大潜力，本专利技术也为预防或缓解水母蜇伤后引起的全身系统性中毒带来的损伤提供了新的临床药物。附图说明图1为四环素不同注射时机对小鼠蜇伤后存活率的影响结果。其中，A为预先注射四环素的小鼠生存分析图；B为混合注射四环素的小鼠生存分析图；C为后注射四环素的小鼠生存分析图。图2是四环素不同注射时机对蜇伤后细胞溶血活性的影响结果，其中，A为四环素不同注射顺序的细胞溶血的显微结果图，B为四环素不同注射顺序的细胞溶血能力图，C为四环素不同注射顺序的细胞生存计数图。图3是四环素不同注射时机对蜇伤后小鼠血压影响结果。图4是不同剂量四环素混合注射对小鼠的生存分析影响。其中，A为不同剂量四环素混合注射的生存曲线图；B为不同剂量四环素混合注射的生存率图。具体实施方式下面结合实施例和附图对本专利技术进行详细描述。但下列实施例不应看作对本专利技术范围的限制。实施例1：四环素不同注射时机对急性小鼠致死的生存分析一、实验方法雄性ICR小鼠分为若干组(n≥6)，每组六只小鼠，且不同组的四环素注射顺序不同：第一种注射方式是预先注射，先给三只小鼠按照50mg/kg剂量尾静脉注射四环素(TCH)，然后给另外三只小鼠注射PBS(0.01mol)作为对照。30min后，分别给这六只小鼠按照5.70mg/kg剂量注射水母毒素(TE)。之后再用以上方式重复一组，如果重复性一致，可停止，如果重复性不强，需再重复一组；第二种注射方式是TE与TCH等体积混合，然后尾静脉注射，注射顺序与分组与上述一致；第三种注射方式是先尾静脉注射TE，2-3min后，注射TCH，注射顺序与分组与上述一致。观察并记录小鼠的死亡时间，使用GraphPadprism7.00软件计算小鼠中位生存时间和生存曲线。二、实验结果在预先注射TCH方式中，如图1A所示，预先注射TCH(50mg/kg)和预先注射PBS(0.01mol)组比较后，发现预先注射TC本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.四环素或其衍生物在制备预防或缓解水母蜇伤后引起全身系统性中毒药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.四环素或其衍生物在制备预防或缓解水母蜇伤后引起全身系统性中毒药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的四环素或其衍生物在制备预防或缓解水母蜇伤后引起全身系统性中毒的药物中的应用，其特征在于：
其中，所述预防或缓解水母蜇伤后引起全身系统性中毒的药物为降低蜇伤后溶血反应或降低蜇伤后血压下降程度的药物。


3.根据权利要求2所述的四环素或其衍生物在制备预防或缓解水母蜇伤后全身系统性中毒药物中的应用，其特征在于：
其中，所述预防或缓解水母蜇伤后引起全身系统性中毒药物为抑制水母毒素蛋白的药物。


4.根据权利要求3所述的四环素或其衍生物在制备预防或缓解水母蜇伤后引起全身系统性中毒的药物中的应用，其特征在于：
其中，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖良，梁洪昱，叶瑞威，张晶，杨凤玲，刘文文，徐拯，聂菲，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31