非炎性病变的治疗制造技术

本文提供了治疗非炎性病变及其症状的方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)‑4‑二甲基氨基‑3，10，12，12a‑四羟基‑7‑[(甲氧基(甲基)氨基)‑甲基]‑1，11‑二氧代‑1，4，4a，5，5a，6，11，12a‑八氢‑萘‑2‑羧酸酰胺或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，施用(4S，4aS，5aR，12aS)‑4‑二甲基氨基‑3，10，12，12a‑四羟基‑7‑[(甲氧基(甲基)氨基)‑甲基]‑1，11‑二氧代‑1，4，4a，5，5a，6，11，12a‑八氢‑萘‑2‑羧酸酰胺的结晶的单盐酸盐、单甲磺酸盐或单硫酸盐。

Treatment of non inflammatory diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非炎性病变的治疗本申请要求2017年7月21日提交的美国临时申请号62/535,572的权益，其全部公开内容通过引用纳入本文中。
本公开内容涉及非炎性病变的治疗。
技术介绍
寻常性痤疮，也称为痤疮，是一种典型的炎性皮肤病，其具有诸如丘疹和脓疱的炎性病变。痤疮也可能伴有非炎性病变——也称为开放性粉刺和闭锁性粉刺。痤疮是一种由于激素影响皮脂腺而导致的疾病，其导致毛孔堵塞和病变或丘疹爆发。痤疮是在美国最常见的皮肤病，影响了近1700万人。重度粉刺可导致毁容和永久性疤痕。痤疮被描述为毛囊皮脂腺单位(PSU)的病症。PSU存在于身体的大部分部位，由皮脂腺组成，皮脂腺分泌通常通过毛囊的开口(也称为毛孔)排空到皮肤表面的油性物质。毛囊被堵塞时，油和细胞的混合物使得通常生活在皮肤上的细菌在堵塞的毛囊中生长。根据可以穿透毛囊的氧气量，细菌可产生化学物质和酶并攻击引起炎症的白血细胞。堵塞的毛囊破裂，皮脂、脱落的皮肤细胞和细菌散布到附近的组织中，从而导致病变(即炎性病变)或丘疹。炎性病变的特征是存在丘疹、脓疱和结节(囊肿)，并分类为丘疹和/或结节。基于病变计数近似值的严重度等级被指定为轻度、中度或重度(Dermet皮肤病图册)。与炎性病变不同，非炎性病变由开放性粉刺和闭锁性粉刺组成，通常出现在炎性病变之前。闭锁性粉刺或白头表现为白色微囊肿。几乎看不到毛囊开口。开放性粉刺或黑头有扩大的毛囊孔，该毛囊孔含有表面呈深色的堵塞物。开口可以小或很大。四环素化合物或四环素是已知的“广谱”抗生素，并已广泛用于治疗目的。四环素是抑菌药，通过与细菌核糖体的30S亚基可逆结合而起作用。这抑制了氨基酸向生长中的肽的添加，从而抑制了蛋白质合成。四环素还表现出与抗生素活性无关的抗炎性质和抗胶原分解的性质(Cutis，75(4增刊)：6-11，2005年4月)。例如，已经发现四环素在药理学上对立克次氏体和数种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，包括性病淋巴肉芽肿、包涵体性结膜炎和鹦鹉热高度有效。药学上活性的四环素类似物组合物的实例可以在美国专利号2,980,584；2,990,331；3,062,717；3,165,531；3,454,697；3,557,280；3,674,859；3,957,980；4,018,889；4,024,272和4,126,680中找到。一些四环素也可用于治疗炎性皮肤病，包括皮炎、牛皮癣、坏疽性脓皮病、痤疮和酒渣鼻。在四环素广泛用于导致对这些抗生素产生抗药性的主要和次要病和疾病之后，开发了取代的四环素化合物来治疗细菌感染、炎症、赘生物和其他病况。这些四环素化合物的实例包括但不限于：金霉素、多西环素、米诺环素、土霉素、地美环素、甲烯土霉素、山环素、络合诺卡菌素、罗利环素、赖甲环素、阿哌环素、氯莫环素、胍甲环素、甲葡环素、甲基环素(mepylcycline)、青哌环素、匹哌环素、乙莫环素和培莫环素。例如，在WO2008/079339和WO2008/079363中已经公开了取代的四环素化合物。仍然需要寻常性痤疮的治疗方法，特别是非炎性病变及其症状的治疗方法。
技术实现思路
本专利技术的一个方面涉及一种治疗非炎性病变的方法。具体地，在这个方面，治疗包括向需要这种治疗的受试者施用(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐。一种这样的盐可以是(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺盐酸盐的结晶盐。该结晶盐可以是例如单盐酸盐、单甲磺酸盐或单硫酸盐。具体地，结晶盐可以是(4S，4aS，5aR，12aS)-4-(二甲基氨基)-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酰胺盐酸盐。本专利技术的另一方面涉及(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐用在治疗非炎性病变中或用在制备用于治疗非炎性病变的药物中。以下描述阐述了示例性方法、参数等。然而，应当认识到，这样的描述并非旨在限制本公开内容的范围，而是作为示例性实施方案的描述而提供。附图简述图1示出了如实施例1中所述的在基线处具有30个或更多个非炎性病变的受试者的非炎性病变的平均减少绝对值。图2示出了如实施例1中所述的在基线处具有30个或更多个非炎性病变的受试者的非炎性病变的平均减少百分比。图3示出了如实施例2中所述的在基线处具有30个或更多个非炎性病变的受试者的非炎性病变的平均减少绝对值。图4示出了如实施例2中所述的在基线处具有30个或更多个非炎性病变的受试者的非炎性病变的平均减少百分比。图5示出了如参照实施例中所述的从基线到最终访视(第12周)的非炎性病变的平均减少绝对值和百分比变化。
技术实现思路
现已发现，可以使用(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺(sarecycline)或其药学上可接受的盐治疗非炎性病变和/或其症状，特别是与寻常性痤疮或面部寻常性痤疮有关的非炎性病变和/或其症状。还发现，可以使用(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺(sarecycline)或其药学上可接受的盐对非炎性病变和/或其症状进行预防性治疗。非炎性病变包括开放性粉刺和闭锁性粉刺。开放性粉刺，通常称为黑头，是具有扩大的孔或开口的孔的未感染的堵塞的毛囊。闭锁性粉刺，通常称为白头，是具有扩大的毛囊孔的未感染的堵塞的毛囊，所述毛囊孔含有皮肤表面呈深色的堵塞物。非炎性病变的症状或体征根据受试者病况的严重程度而变化，并且可与小的表皮囊肿样肿块有关，这些表皮囊肿样肿块出现在可能有肉色和/或深色斑点的皮肤表面上，这些斑点在皮肤表面看起来可能是棕色或黑色。在一方面，本专利技术提供了一种治疗非炎性病变和/或其症状的方法，该方法包括向需要其的受试者施用(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐，用于(i)治疗非炎性病变和/或其症状或(ii)制备用于治疗非炎性病变和/或其症状的药物的用途。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170721 US 62/535,5721.(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐，用于(i)治疗非炎性病变和/或其症状或(ii)制备用于治疗非炎性病变和/或其症状的药物的用途。


2.权利要求1的用途，其中所述药学上可接受的盐选自结晶的单盐酸盐、结晶的单甲磺酸盐和结晶的单硫酸盐，优选结晶的单盐酸盐。


3.前述权利要求中任一项的用途，其中(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐以治疗有效量每天施用。


4.前述权利要求中任一项的用途，其中(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐以治疗有效量施用至少三周、至少六周、至少九周或至少十二周。


5.前述权利要求中任一项的用途，其中(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐以约1.1mg/kg/天至约1.8mg/kg/天，优选约1.5mg/kg/天的量施用。


6.前述权利要求中任一项的用途，其中所述治疗有效量以口服剂型施用。


7.前述权利要求中任一项的用途，其中所述非炎性病变是寻常性痤疮，其中所述寻常性痤疮是面部寻常性痤疮。


8.前述权利要求中任一项的用途，其中所述非炎性病变是开放性粉刺。


9.前述权利要求中任一项的用途，其中所述非炎性病变是闭锁性粉刺。


10.一种药物，其包含治疗有效量的(4S，4aS，5aR，12aS)-4-二甲基氨基-3，10，12，12a-四羟基-7-[(甲氧基(甲基)氨基)-甲基]-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-萘-2-羧酸酰胺或其药学上可接受的盐，用于治疗非炎性病变和/或其症状。
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【专利技术属性】
技术研发人员：D·伯克，A·考尤科夫，V·斯尼基恩，C·施密茨，
申请(专利权)人：阿尔米雷尔有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US