一种骨化三醇肠溶片及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种骨化三醇肠溶片及其制备方法，本发明专利技术的骨化三醇肠溶片由骨化三醇片芯和包裹在其外的肠溶包衣层组成，所述片芯包括骨化三醇、填充剂、抗氧剂和崩解剂，所述肠溶包衣层包括肠溶材料、增塑剂和润滑剂，制备时在骨化三醇片芯外裹上肠溶包衣层即得。本发明专利技术可提高骨化三醇的稳定性及生物利用度，减少药物对胃黏膜刺激，且制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种骨化三醇肠溶片及其制备方法
本专利技术涉及一种西药制剂技术，尤其涉及一种骨化三醇肠溶片，本专利技术还涉及该肠溶片的制备方法，属医药

技术介绍
骨化三醇主要用于治疗绝经后和老年性骨质疏松；慢性肾功能衰竭尤其是接受血液透析病人之肾性骨营养不良症；术后甲状旁腺功能低下；特发性甲状旁腺功能低下；假性甲状旁腺功能低下；维生素D依赖性佝偻病；低血磷性维生素D抵抗型佝偻病等。现有的骨化三醇口服制剂存在崩解溶出效果差、生物利用度低的缺陷，影响其在临床上的治疗效果，有待改进。并且当长期大剂量服用骨化三醇的患者可能出现胃部刺激等症状。骨化三醇肠溶片在现有技术中没有报道，其可避免胃部刺激，同时又提高生物利用度。肠溶制剂系指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲溶液中大部分或全部释放药物的制剂。肠溶片是肠溶制剂的一种，可避免药物受到胃内酶类或胃酸的破坏，避免药物对胃黏膜刺激，提供延迟释放的作用，将主要由小肠吸收的药物尽可能以最高浓度传递至该部位，有助于提高生物利用度。
技术实现思路
为了克服骨化三醇现有剂型单一、稳定性差等问题，研发一种稳定性高、服用方便、制备工艺简单的口服固体制剂，本专利技术通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供一种骨化三醇肠溶片，该肠溶片质量稳定，制备工艺简单。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：一种骨化三醇肠溶片，包括骨化三醇、填充剂、抗氧剂、崩解剂、肠溶材料、增塑剂、润滑剂，其特征在于，按重量百分比记，各组分含量为：骨化三醇0.000025%填充剂50-60%抗氧剂0.01%崩解剂1-10%肠溶材料20-40%增塑剂1-10%润滑剂1-10%。优选地，按重量百分比记，各组分含量为：骨化三醇0.000025%填充剂55%抗氧剂0.01%崩解剂8%肠溶材料32%增塑剂3%润滑剂2%。其中，所述填充剂为微晶纤维素；所述抗氧剂为丁基羟基茴香醚；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠；所述肠溶材料为丙烯酸树脂EuS100、丙烯酸树脂Ⅱ号或丙烯酸树脂Ⅰ号中的一种或几种；所述增塑剂为丙二醇；所述润滑剂为硬脂酸镁。其中，所述肠溶材料优选为丙烯酸树脂EuS100、丙烯酸树脂Ⅱ号；优选地，丙烯酸树脂EuS100、丙烯酸树脂Ⅱ号的重量比为1：1。本专利技术的骨化三醇肠溶片可以按下述方法制备：（1）按处方量称取各原辅料；（2）取骨化三醇、填充剂、抗氧剂和崩解剂混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，20-24目筛制粒，干燥后压片，得骨化三醇片芯；（3）用80%乙醇溶解肠溶材料、增塑剂和润滑剂，制成肠溶包衣液；（4）将步骤（3）配好的肠溶包衣液均匀喷洒在步骤（2）制备好的骨化三醇片芯表面，干燥后得到骨化三醇肠溶片；（5）检验，包装、合格入库。本专利技术涉及的骨化三醇肠溶片具有以下有益效果：(1)产品质量稳定，可减少药物对胃黏膜的刺激，肠溶效果理想，提高骨化三醇稳定性及生物利用度；(2)所选辅料常见，制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术的具体实施方式作进一步描述，但这些实施例仅是范例性的，并不对本专利技术的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本专利技术的精神和范围下可以对本专利技术技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本专利技术的保护范围内。实施例1-6骨化三醇肠溶片的制备一种骨化三醇肠溶片的制备方法，包括以下步骤：（1）按处方量称取各原辅料；（2）取骨化三醇、填充剂、抗氧剂和崩解剂混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，20-24目筛制粒，干燥后压片，得骨化三醇片芯；（3）用80%乙醇溶解肠溶材料、增塑剂和润滑剂，制成肠溶包衣液；（4）将步骤（3）配好的肠溶包衣液均匀喷洒在步骤（2）制备好的骨化三醇片芯表面，干燥后得到骨化三醇肠溶片；（5）检验，包装、合格入库。按下述表1处方（1000片）中的原辅料，按上述制备方法，制得骨化三醇肠溶片。其中，“/”代表未使用。试验例1实施例1-6所得骨化三醇肠溶片的溶出度测定根据《中国药典》2015年版四部通则9013“缓释、控释和迟释制剂指导原则”，以pH1.2人工胃液和pH6.8的人工肠液介质，分别精密称取实施例1-6所制得的骨化三醇肠溶片适量，按照《中国药典》2015年版四部通则0931测定溶出度。测定结果见表2和表3。由表2可以看出，实施例1-6所制得的骨化三醇肠溶片在pH1.2人工胃液中溶出缓慢，4h溶出最高仅10.6%，具有较好的耐酸性；其中实施例5的骨化三醇肠溶片在4h溶出最少，说明使用丙烯酸树脂EuS100和丙烯酸树脂Ⅱ号作为包衣的肠溶材料，且重量之比为1：1时，所制成的骨化三醇肠溶片耐酸性最佳。由表3可以看出，实施例1-6所制得的骨化三醇肠溶片在pH6.8人工肠液中释放迅速，可达到速释的目的；其中实施例5的骨化三醇肠溶片在60min溶出度最高，说明使用丙烯酸树脂EuS100和丙烯酸树脂Ⅱ号作为包衣的肠溶材料，且重量之比为1：1时，所制成的骨化三醇肠溶片在肠道中速释效果最佳。试验例2加速稳定性试验按《中国药典》2015年版四部通则9001《原料药与制剂稳定性指导原则》，进行加速稳定性试验。取实施例1-6所得的骨化三醇肠溶片和对比制剂骨化三醇软胶囊（商品名：罗盖全）作为供试品，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按骨化三醇含量检测方法测定骨化三醇制剂含量。骨化三醇含量检测方法：色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱条件：流动相：乙腈-水（75：25）；检测波长：265nm；柱温：20℃；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；理论板数按骨化三醇峰计应不低于5000。测定法：避光操作。精密称取适量供试品（约相当于骨化三醇5μg），置10ml离心管中，精密加入甲醇5ml振摇2分钟，置-18℃冰箱中冷冻30分钟，取出，离心（4000r/min）5分钟，取上层甲醇清液作为供试品溶液，精密量取50μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取骨化三醇对照品适量，加甲醇溶解并稀释成每1ml中约含1.0μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。骨化三醇加速稳定性试验含量测定结果见表4。试验例3长期稳定性试验按《中国药典》2015年版四部通则9001《原料药与制剂稳定性指导原则》，进行长期稳定性试验。取实施例1-6所得的骨化三醇肠溶片和对比制剂骨化三醇软胶囊（商品名：罗盖全）作为供试品，按市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置24个月。在试验期间第0个月、3个本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种骨化三醇肠溶片，由骨化三醇片芯和包裹在其外的肠溶包衣层组成，所述片芯包括骨化三醇、填充剂、抗氧剂和崩解剂，所述肠溶包衣层包括肠溶材料、增塑剂和润滑剂，其特征在于，按重量百分比记，各组分含量为：/n骨化三醇 0.000025%/n填充剂 50-60%/n抗氧剂 0.01%/n崩解剂 1-10%/n肠溶材料 20-40%/n增塑剂 1-10%/n润滑剂 1-10%。/n

【技术特征摘要】
1.一种骨化三醇肠溶片，由骨化三醇片芯和包裹在其外的肠溶包衣层组成，所述片芯包括骨化三醇、填充剂、抗氧剂和崩解剂，所述肠溶包衣层包括肠溶材料、增塑剂和润滑剂，其特征在于，按重量百分比记，各组分含量为：
骨化三醇0.000025%
填充剂50-60%
抗氧剂0.01%
崩解剂1-10%
肠溶材料20-40%
增塑剂1-10%
润滑剂1-10%。


2.按照权利要求1所述的骨化三醇肠溶片，其特征在于，优选地，按重量百分比记，各组分含量为：
骨化三醇0.000025%
填充剂55%
抗氧剂0.01%
崩解剂8%
肠溶材料32%
增塑剂3%
润滑剂2%。


3.按照权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：臧云龙，孙桂玉，陈阳生，刘晓霞，王明刚，刘振玉，薛文静，李洁，
申请(专利权)人：正大制药青岛有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37