一种替格瑞洛片及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替格瑞洛片及其制备方法。它包括下述组分制成：替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、粘合剂、羧甲基淀粉钠、润滑剂和胃溶型薄膜包衣预混剂；粘合剂包括羟丙基纤维素HPC‑SL；进一步可添加蔗糖脂肪酸酯。本发明专利技术其制备方法采用湿法制粒，主要步骤如下：原辅料处理后混合、制粒：将替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、部分粘合剂置于湿法混合制粒机中，进行预混；上述预混结束后将5％粘合剂水溶液制软材；然后制粒，得到颗粒；经干燥、整粒，得到干颗粒；将过筛后的干颗粒和润滑剂、羧甲基淀粉钠加入三维运动混合机中混合均匀；进行压片；加入胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，即得到替格瑞洛片。本发明专利技术替格瑞洛片溶出效果更好，制备工艺稳定可靠。

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛片及其制备方法
本专利技术涉及一种替格瑞洛片及其制备方法，属于药物制剂及其制备领域。
技术介绍
替格瑞洛片(商品名：)由AstraZenecaAB公司研制，于2010年12月首先在欧盟批准上市，于2011年7月在美国FDA批准上市，2012年11月在中国SFDA批准进口，原料未进口。原研市售品上市剂型为片剂，规格为90mg，采用聚氯乙烯固体药用硬片和药品包装用铝箔包装。性状：本品为类白色至淡粉色粉末，无臭、无味；用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。替格瑞洛在甲醇、N,N-二甲基甲酰胺易溶，在无水乙醇中溶解，在乙酸乙酯中略溶，在乙腈中微溶，在水中几乎不溶。化学名称为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1,2二醇化学结构式为：分子式：C23H28F2N6O4S，分子量：522.57，晶型：Ⅱ晶型，熔点为136～139℃，晶型：本品原研AstraZenecaAB公司申请了中国专利ZL01810582.3及其分案申请ZL200610002509.5保护了替格瑞洛Ⅱ晶型，这两份专利均已获得授权。Ⅱ晶型的结合粉末-X-衍射测定可知，我公司研制的替格瑞洛原料与专利中报道的Ⅱ晶型及市售品中活性成分的特征峰基本一致，故我公司开发的也是替格瑞洛的Ⅱ晶型。然而，替格瑞洛水溶性极差，文献报道其室温下水中溶解度仅为10mg/L，当以口服制剂形式给药时，因药物在体内不易溶解并被胃肠道长皮细胞粘膜所吸收，容易导致药品生物利用度低，无法发挥有效治疗作用。因此，亟需开发一种具有更好的溶出效果的替格瑞洛药物，且制备工艺稳定的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种替格瑞洛片及其制备方法。本专利技术提供的一种替格瑞洛片，它包括下述质量份的组分制成：替格瑞洛90份、甘露醇120～125份、磷酸氢钙67.5～68.5份、粘合剂4.5～5.5份、羧甲基淀粉钠(外加)8.5～9.5份、润滑剂2.5～3.5份和胃溶型薄膜包衣预混剂8.5～9.5份；所述粘合剂包括羟丙基纤维素HPC-SL4.5～8.5份；所述润滑剂包括硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉和聚乙二醇400中的一种或多种。上述的替格瑞洛片中，所述替格瑞洛片的组分中还包括蔗糖脂肪酸酯3～5份；所述蔗糖脂肪酸酯HBL值为7～16。上述的替格瑞洛片中，所述胃溶型薄膜包衣预混剂型号为上海卡乐康03B32376，由上海卡乐康包衣技术有限公司生产。上述的替格瑞洛片中，所述替格瑞洛片包括下述质量份的组分制成：替格瑞洛90份；甘露醇120份；磷酸氢钙68份；羟丙基纤维素HPC-SL7.24份；羧甲基淀粉钠9份；所述润滑剂3份；胃溶型薄膜包衣预混剂9份。上述的替格瑞洛片中，所述替格瑞洛片包括下述质量份的组分制成：替格瑞洛90份；甘露醇120份；磷酸氢钙68份；羟丙基纤维素HPC-SL7.24份；蔗糖脂肪酸酯3.5份；羧甲基淀粉钠9份；所述润滑剂3份；胃溶型薄膜包衣预混剂9份。本专利技术还提供了上述的替格瑞洛片的制备方法，包括如下步骤：1)原辅料的处理：原料替格瑞洛粉碎后过50目筛；将所述粘合剂的质量27～35％配成质量百分含量为5％粘合剂水溶液用；2)混合、制粒：将替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、剩余的粘合剂置于湿法混合制粒机中，进行预混；上述预混结束后将5％粘合剂水溶液加入所述湿法混合制粒机中制软材；使用摇摆颗粒机将上述制备好的软材制粒，得到颗粒；3)干燥、整粒：使用热风循环烘箱烘干所述颗粒，然后过筛整粒，得到干颗粒；4)总混：将过筛后的所述干颗粒和所述润滑剂、羧甲基淀粉钠加入三维运动混合机中混合均匀；5)经步骤4)后进行压片；6)包衣：将步骤5)得到的压片，在高效包衣机包衣中加入所述胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，即得到所述替格瑞洛片。上述的方法步骤2)中，还包括加入所述蔗糖脂肪酸酯；和/或所述预混的时间为10～15分钟，具体可为10分钟，预混参数：搅拌速度为5～40Hz、剪切速度为10～40Hz；所述湿法混合制粒机具体为多功能湿法混合制粒机，型号为：HLSG10A或HLSG-30/150型，生产厂家：中航工业北京航空制造工程研究所。本专利技术中，所述预混过程中，所述搅拌速度具体为300rpm、剪切速度具体可为800rpm，所述湿法混合制粒机具体采用型号为：HLSG10A；所述搅拌速度具体可为20Hz、40Hz或20～40Hz，剪切速度具体可为30～40Hz。所述湿法混合制粒机具体采用型号为：HLSG--30型。上述的方法步骤2)中，所述制软材时间为2～3min，所述制软材参数：搅拌速度为20Hz，剪切速度为30Hz；所述5％粘合剂水溶液在25～35s内加完，并搅拌剪切35～45s，具体可为30s内加完，并搅拌剪切40s；所述制粒参数：搅拌速度为200～500rpm，具体可为300rpm、剪切速度为600～950rpm，具体可为800rpm；所述步骤2)中，所述制粒是使用摇摆颗粒机将物料过24目筛网制粒；摇摆颗粒机的型号为YBK-160。上述的方法中，步骤3)中，所述热风循环烘箱的型号为CT-C-Ⅱ型；所述颗粒烘干至水分小于1.0％时为结束终点，过20目筛整粒。上述的方法中，步骤4)中，所述三维运动混合机型号为SYH-100型；所述混合的转速为7.5～15转/分钟，具体可为10转/分钟，混合时间为10～20min，具体可为15min。上述的方法步骤5)中，所述压片采用φ9mm浅凹圆形冲压片；硬度控制在50N～90N。上述的方法中，步骤6)中，所述高效包衣机的型号为BG-300型或BGB-75型；在所述高效包衣机进行包衣条件如下：进风温度可为50～70℃，具体可为采用BG-300型高效包衣机时可为50～60℃，采用BGB-75型高效包衣机时可为50～70℃)，主机转速为10～20rpm，雾化压力为2.0±0.5Mpa或0.3±0.05Mpa，具体可为BG-300型高效包衣机时可为2.0±0.5Mpa，采用BGB-75型高效包衣机时可为0.3±0.05Mpa，片芯温度可为40～45℃，包衣增重控制在2％～4％。上述的方法中，步骤6)中还包括对所述替格瑞洛片进行铝塑包装的步骤。本专利技术具有以下优点：1、本专利技术替格瑞洛片中粘合剂为羟丙基纤维素HPC-SL、胃溶型薄膜包衣预混剂型号为上海卡乐康03B32376，增加了替替格瑞洛片的溶解性格瑞洛片的溶解性，以增加其生物利用度；另外，蔗糖脂肪酸酯加入进一步增加了替格瑞洛片的溶解性。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替格瑞洛片，它包括下述质量份的组分制成：替格瑞洛90份、甘露醇120～125份、磷酸氢钙67.5～68.5份、粘合剂4.5～5.5份、羧甲基淀粉钠8.5～9.5份、润滑剂2.5～3.5份和胃溶型薄膜包衣预混剂8.5～9.5份；/n所述粘合剂包括羟丙基纤维素HPC-SL 4.5～8.5份；/n所述润滑剂包括硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉和聚乙二醇400中的一种或多种。/n

【技术特征摘要】
1.一种替格瑞洛片，它包括下述质量份的组分制成：替格瑞洛90份、甘露醇120～125份、磷酸氢钙67.5～68.5份、粘合剂4.5～5.5份、羧甲基淀粉钠8.5～9.5份、润滑剂2.5～3.5份和胃溶型薄膜包衣预混剂8.5～9.5份；
所述粘合剂包括羟丙基纤维素HPC-SL4.5～8.5份；
所述润滑剂包括硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉和聚乙二醇400中的一种或多种。


2.根据权利要求1所述的替格瑞洛片，其特征在于：所述替格瑞洛片的组分中还包括蔗糖脂肪酸酯3～5份；
所述蔗糖脂肪酸酯HBL值为7～16。


3.根据权利要求1或2所述的替格瑞洛片，其特征在于：所述胃溶型薄膜包衣预混剂型号为上海卡乐康03B32376。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的替格瑞洛片，其特征在于：所述替格瑞洛片包括下述质量份的组分制成：替格瑞洛90份；甘露醇120份；磷酸氢钙68份；羟丙基纤维素HPC-SL7.24份；羧甲基淀粉钠9份；所述润滑剂3份；胃溶型薄膜包衣预混剂9份。


5.根据权利要求2-4中任一项所述的替格瑞洛片，其特征在于：所述替格瑞洛片包括下述质量份的组分制成：替格瑞洛90份；甘露醇120份；磷酸氢钙68份；羟丙基纤维素HPC-SL7.24份；蔗糖脂肪酸酯3.5份；羧甲基淀粉钠9份；所述润滑剂3份；胃溶型薄膜包衣预混剂9份。


6.权利要求1-5中任一项所述的替格瑞洛片的制备方法，包括如下步骤：1)原辅料的处理：原料替格瑞洛粉碎后过50目筛；将所述粘合剂的质量27～35％配成质量百分含量为5％粘合剂水溶液用；
2)混合、制粒：将替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、剩余的粘合剂置于湿法混合制粒机中，进行预混；上述预混结束后将5％粘合剂水溶液加入所述湿法混合制粒机中制软材；
使用摇摆颗粒机将上述制备好的软材制粒，得到颗粒；
3)干燥、整粒：使用热风循环烘箱烘干所述颗粒，然后过筛整粒，得到干颗粒；
4)总混：将过筛后的所述干颗粒和所述润滑剂、羧甲基淀...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宇晶，郑柏松，罗桓，谌宗永，
申请(专利权)人：北京阳光诺和药物研究股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11