一种呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物及其制备与应用制造技术

本发明专利技术公开了一种呋喃环2,5‑二取代‑四氢异喹啉类化合物及其制备方法与作为肿瘤多药耐药逆转剂的用途。药理实验结果表明，本发明专利技术所涉及的化合物具有优良的肿瘤多药耐药逆转活性，临床上可作为肿瘤多药耐药逆转剂及肿瘤转移抑制剂应用。

【技术实现步骤摘要】
一种呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物及其制备与应用(一)
本专利技术属于药物化学合成和药物治疗学领域，特别涉及一种呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物及其制备方法与在作为肿瘤多药耐药逆转剂及肿瘤转移抑制剂上的应用。(二)
技术介绍
恶性肿瘤多药耐药(multidrugresistance,MDR)是导致临床肿瘤化疗治疗失败的重要原因(CurrMedChem.2012,19,1946-2025.)。ATP结合式(ABC)转运蛋白家族中P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的过度表达是目前研究的最广泛的肿瘤MDR产生机制(EurJMedChem.2016,118,219-229.)。P-gp作为一类常见的跨膜蛋白，随着化疗的进行会在肿瘤细胞细胞膜上过表达，是化疗持续有效的最大障碍。P-gp因其空腔巨大，对底物没有明确的选择性，已报道的临床中超过200个化疗药物分子是P-gp的底物(PharmacologyTherapeutics.2015,149,1-123.)，这些药物临床效应降低的原因是，其被肿瘤细胞膜上过表达的P-gp识别并排出细胞外，从而降低细胞内的药物浓度，导致化疗的失败。此外，P-gp能够通过抑制casepases的激活，阻止细胞凋亡，导致细胞产生凋亡耐受(CellDeath.Differ.2004,11,1028-1037.)。研究表明，抑制P-gp可提高化疗药物在细胞内的积累，提高耐药细胞对化疗药物的敏感性，发挥化疗药物的作用或诱导肿瘤细胞凋亡，进而逆转MDR。因此，寻找和研究抑制P-gp的药物已成为克服恶性肿瘤MDR领域的研究热点之一，也是临床急需解决的难题。截止目前，P-gp抑制剂的研发经过数十年的努力，共经历了三个阶段(J.Med.Chem.2018,61,5108-5121)。前三代抑制剂中也有进入临床试验阶段的药物分子，但其在临床应用中面临的主要问题有：1、抑制剂对P-gp的选择性差；2、抑制剂对P-gp抑制活性不足；3、抑制剂小分子自身的毒性不可忽略；4、抑制剂影响化疗药物药代动力学性质，增加了药物的毒副作用等。此外，P-gp在正常组织中同样扮演着重要的角色，其主要分布在肠上皮细胞、肾近曲小管细胞、肝胆管细胞膜，以及血脑、血睾和胎盘的上皮细胞(ChemMedChem.2016,11,374-376)，并通过外排泵参与分泌外源性物质和毒性代谢物的过程(ExpertOpin.DrugMetab.Toxicol.2008,4,205-223.)起到保护重要组织功能的作用。当P-gp的正常功能被抑制后，抗癌药在体内的代谢和排泄受到影响，血药浓度水平提高，增加了其对正常组织的毒性。临床目前还没有应对多药耐药性可选的策略，急需开发新型高效的选择性的P-gp抑制剂供临床使用。为了获得抗MDR活性更强的P-gp抑制剂，结合我们前期工作中开发得到的P-gp抑制剂5m为先导物(Eur.J.Med.Chem.2018,151,546-556)，根据前三代P-gp抑制剂的构效关系，设计、合成了一系列含呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物。生物活性测试结果表明，该类化合物具有显著的逆转多药耐药肿瘤细胞MDR作用，增加细胞对抗肿瘤药物盐酸阿霉素的敏感性，其活性与阳性对照药维拉帕米(VRP)相当。(三)
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物及其制备与应用，该化合物具有良好的生物活性，可以用于治疗由多药耐药相关蛋白导致的恶性肿瘤细胞多药耐药的药物的开发利用。本专利技术的上述目的通过如下技术方案予以实现：本专利技术提供一种式(Ⅰ)所示呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物：式(Ⅰ)中，所述R基为一个或多个取代，所述R基为具有疏水作用的C1-C4烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苯氧基、三氟甲氧基、亚甲二氧基。进一步，所述R基优选为3-甲氧基、2-甲氧基、3,4-二甲氧基、3,5-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基、2,3-二甲氧基、2,4-二甲氧基、2,5-二甲氧基、4-乙氧基、4-异丙氧基、4-三氟甲氧基、4-苯氧基、3,4-亚甲二氧基中的一种。本专利技术还提供一种所述式(Ⅰ)所示呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物的制备方法，所述方法按如下步骤进行：(1)在稀释剂作用下，式(Ⅱ)所示化合物与二氯亚砜(SOCl2)在40-100℃反应5-12小时(优选60-70℃反应8小时)，反应液提纯，获得式(Ⅲ)所示化合物；所述稀释剂为惰性有机溶剂；(2)在稀释剂和缚酸剂存在下，式(Ⅲ)所示化合物与6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐在0-160℃反应3-15小时(优选0-30℃反应10小时，更优选25℃反应10小时)，纯化分离得到式(Ⅳ)关键中间体；所述稀释剂同步骤(1)；(3)氮气保护下，在稀释剂、碱和催化剂存在下，式(Ⅳ)关键中间体与式(Ⅴ)所示烷氧基苯硼酸在80-160℃反应8-10小时(优选90-100℃反应12小时)，反应液过滤，滤液用乙酸乙酯稀释(优选1-5倍体积)所得有机层水洗后用硫酸镁干燥过夜，滤出干燥剂后采用旋转蒸发仪浓缩至干蒸出溶剂，得到浓缩物；将浓缩物用二氯甲烷溶解后，采用硅胶柱层析，洗脱剂为V石油醚/V乙酸乙酯＝3/1，以V石油醚/V乙酸乙酯＝3/1为展开剂进行薄层层析监测，收集Rf值为0.6的洗脱液，旋转蒸发仪浓缩至干，得到式(Ⅰ)所示化合物；所述碱为有机碱或无机碱；所述催化剂为零价或二价金属零价或二价金属钯催化剂；式(Ⅴ)中，所述R基为一个或多个取代，所述R基为具有疏水作用的C1-C4烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苯氧基、三氟甲氧基、亚甲二氧基；所述R基更优选为3-甲氧基、2-甲氧基、3,4-二甲氧基、3,5-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基、2,3-二甲氧基、2,4-二甲氧基、2,5-二甲氧基、4-乙氧基、4-异丙氧基、4-三氟甲氧基、4-苯氧基、3,4-亚甲二氧基。本专利技术所述制备式(Ⅰ)所示呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物的反应式为：进一步，步骤(1)中式(Ⅱ)所示化合物与SOCl2物质的量之比为1:1-3，优选1:2.4；所述式(Ⅱ)所示化合物与稀释剂物质的量之比为1:4-8，优选1:6。进一步，步骤(1)所述稀释剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚中的一种，更优选所述稀释剂为二氯甲烷、苯、甲苯或四氢呋喃中的一种。进一步，步骤(1)所述反应液提纯方法为：反应液用旋转蒸发仪减压浓缩至干除去溶剂，得到粗产品即为式(Ⅲ本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(Ⅰ)所示呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)所示呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物：



式(Ⅰ)中，所述R基为一个或多个取代，所述R基为C1-C4烷氧基。


2.如权利要求1所述呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物，其特征在于所述R基为3-甲氧基、2-甲氧基、3,4-二甲氧基、3,5-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基、2,3-二甲氧基、2,4-二甲氧基、2,5-二甲氧基、4-乙氧基、4-异丙氧基、4-三氟甲氧基、4-苯氧基、3,4-亚甲二氧基中的一种。


3.一种权利要求1所述式(Ⅰ)所示呋喃环2,5-二取代-四氢异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：
(1)在稀释剂作用下，式(Ⅱ)所示化合物与SOCl2在40-100℃反应5-12小时，反应液提纯，获得式(Ⅲ)所示化合物；所述稀释剂为惰性有机溶剂；
(2)在稀释剂和缚酸剂存在下，式(Ⅲ)所示化合物与6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐在0-160℃反应3-15小时，纯化分离得到式(Ⅳ)关键中间体；所述稀释剂同步骤(1)；所述缚酸剂为氢氧化钠、碳酸钾、乙醇钠、三乙胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N－甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯中的一种；
(3)氮气保护下，在稀释剂、碱和催化剂存在下，式(Ⅳ)关键中间体与式(Ⅴ)所示烷氧基苯硼酸在80-160℃反应8-10小时，反应液过滤，滤液用乙酸乙酯稀释所得有机层水洗后用硫酸镁干燥过夜，滤出干燥剂后浓缩至干，得到浓缩物；将浓缩物用二氯甲烷溶解后，采用硅胶柱柱层析，洗脱剂为V石油醚/V乙酸乙酯＝3/1，以V石油醚/V乙酸乙酯＝3/1为展开剂进行薄层层析监测，收集Rf值为0.6的洗脱液，浓缩至干，得到式(Ⅰ)所示化合物；所述碱为有机碱或无机碱；所述催化剂为零价或二价金属零价或二价金属钯催化剂；



式(Ⅴ)中，所述R基为一个或多个取代，所述R基为C1-C4烷氧基。


4.如权利要求3所述的方法，其特征在于步...

【专利技术属性】
技术研发人员：王鸿，李亚胜，魏斌，叶欣艺，鲍晓泽，孙漩嵘，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33