本发明专利技术公开了一种含有吲哚啉和5‑芳基呋喃骨架的化合物及其制备与应用，所述含有吲哚啉和5‑芳基呋喃骨架的化合物是在氯化亚砜、二氯甲烷和碱的作用下，由式Ⅱ化合物与吲哚啉通过两步反应而得。该类化合物结构创新，制备方法简便，具有良好的生物活性。所述含有吲哚啉和5‑芳基呋喃骨架的化合物具有兼顾铜绿假单胞菌的正常生长和有效抑制铜绿假单胞菌生物被膜形成的重要作用，对于解决铜绿假单胞等细菌感染及耐药性问题具有一定的应用前景。
【技术实现步骤摘要】
一种含有吲哚啉和5-芳基呋喃骨架的化合物及其制备与应用(一)
本专利技术涉及一种含有吲哚啉和5-芳基呋喃骨架的化合物及其制备与在抑制铜绿假单胞菌生物被膜形成中的应用，属于精细有机化学及生物医药
(二)
技术介绍
微生物危害、感染和耐药是人类健康发展面临的重大难题之一，解决细菌感染及其耐药性问题已成为目前研究的热点和难点。传统抗生素的抗菌方法为杀菌或抑菌，巨大的生存压力在一定程度上催生了细菌的耐药性(Eur.J.Med.Chem，2019，161，154-178.)。近年来的研究表明，细菌生物被膜(BacteriaBiofilm,BBF)是细菌耐药性形成的重要机制之一，也是引起大量医源性感染的主要原因。铜绿假单胞菌的生物被膜是细菌耐药性形成的重要机制之一，它由其自身分泌的胞外聚合物(Extracellularpolymericsubstances,EPS)组成。以生物被膜包裹形式存在的细菌比浮游形式存在细菌耐药性强100～1000倍(CurrOpinPharmacol,2013,13(5)：699-706.)。生物被膜的存在增强了细菌在各类复杂环境下的适应性，提高了细胞耐受力，使细菌具有较强的致病性，造成细菌感染现象。再者，生物被膜菌对抗生素抵抗力较强，生物被膜形成后，使得抗生素的抑菌作用显著降低，药物的抑菌浓度显著提高，在一定程度上促进了细菌耐药性的形成，为解决细菌耐药性问题带来极大的挑战。因此，抑制生物被膜形成是解决细菌耐药性问题和防治细菌感染的潜在策略之一。研发以抑制生物被膜形成为目的先导化合物，对于解决细菌感染和耐药性等问题具有重要的研究意义。(三)
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含有吲哚啉和5-芳基呋喃骨架的化合物及其制备方法与在抑制铜绿假单胞菌生物被膜形成中的应用，在与抗生素联合用药方面具有一定的应用前景。本专利技术采用的技术方案：第一方面，本专利技术提供一种式(I)所示含有吲哚啉和5-芳基呋喃骨架的化合物，结构式如下：式(I)中，R为一个或多个(优选一个)，所述R为氢、卤素、硝基、C1～C4的烷基或C1～C4烷氧基。进一步，优选所述R为4-甲氧基、2-氯基、3-氯基、4-氯基、4-溴基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、2，4-二氟基、2，6-二氟基、2-硝基、3-硝基或4-硝基。进一步，优选式(I)所示化合物为下列之一：第二方面，本专利技术提供一种式(I)所示化合物的制备方法，所述方法的反应式如下：式(II)和式(III)中R同式(I)；具体制备方法为：(1)在氮气保护下，式(II)所示化合物与氯化亚砜(SOCl2)和二氯甲烷，在40-45℃进行回流反应，反应完全冷却至室温后，用旋转蒸发仪减压浓缩除去反应溶剂，获得式(III)所示化合物，无需纯化可直接用于下一步反应；(2)在稀释剂二氯甲烷作用下，式(III)所示化合物与吲哚啉、碱，在25-30℃下进行反应，反应完全后，旋蒸除去二氯甲烷，加水淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并乙酸乙酯相并用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体蒸出，最后用石油醚/乙酸乙酯(体积比为3：1)为洗脱剂进行硅胶柱层析，收集Rf值为0.2～0.3的组分，得到式(I)所示含有吲哚啉和5-芳基呋喃骨架的化合物；所述的碱选自于三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉的一种，最优选三乙胺。其中，步骤(1)式(II)所示化合物与SOCl2的物质的量之比为1:10～15，更优选为1:13。所述二氯甲烷体积加入量以式(II)所示化合物物质的量计为5-20mL/mmol。其中，步骤(2)式(II)所示化合物与吲哚啉的物质的量之为1:1～1.5，更优选为1:1。所述式(II)所示化合物与碱物质的量之比为1:0.1-1.0，优选1:0.5；所述二氯甲烷体积加入量以式(II)所示化合物物质的量计为1-10mL/mmol，优选5mL/mmol。进一步，步骤(1)具体方法为：在氮气保护下，将式(II)所示化合物用二氯甲烷a溶解，室温(25℃)磁力搅拌15min后，加入氯化亚砜，在40-50℃下回流反应1.5-4.0小时(优选50℃反应3h)；反应结束后，冷却至室温，反应液减压浓缩以去除溶剂(优先选用旋转蒸发仪除去二氯甲烷以及多余的氯化亚砜)，再次加入二氯甲烷b溶解，并减压浓缩除去溶剂和多余的二氯亚砜，重复加入二氯甲烷b和减压浓缩步骤2-3次，得到式(III)所示化合物，呈褐色的油状或固体物；所述二氯甲烷a和二氯甲烷b均为二氯甲烷，字母本身没有含义，二氯甲烷a与二氯甲烷b体积比为2:1，所述二氯甲烷a用量以式(II)所示化合物物质的量计为10mL/mmol，所述二氯甲烷b用量以式(II)所示化合物物质的量计为5mL/mmol。进一步，步骤(2)具体方法为：将二氯甲烷、碱和吲哚啉混合溶解后，缓慢滴加至式(III)所示化合物中，在室温(25℃)下搅拌反应完全后(用TLC监测反应进程，展开剂：石油醚/乙酸乙酯体积比为3：1)，减压浓缩除去溶剂，加体积浓度50％乙酸乙酯水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(优选萃取3次)至水相中无产物，合并乙酸乙酯相，加入无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，浓缩至无液体蒸出，最后进行硅胶柱层析，以石油醚/乙酸乙酯(体积比为3：1)为洗脱剂，收集Rf值为0.2～0.3的组分，获得式(I)所示含有吲哚啉和5-芳基呋喃骨架的化合物；所述吲哚啉与式(II)所示化合物物质的量之比为1:1。第三方面，本专利技术还提供一种式(I)所示含有吲哚啉和5-芳基呋喃骨架的化合物在制备铜绿假单胞菌生物被膜形成抑制剂中的应用，所述铜绿假单胞菌为铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)PAO1。与现有技术相比，本专利技术有益效果主要体现在：本专利技术合成了一类结构创新的含有吲哚啉和5-芳基呋喃骨架的化合物，此类化合物在不影响铜绿假单胞菌正常生长的前提下可有效抑制细菌生物被膜的形成，以减少耐药性的产生。其中铜绿假单胞菌生物被膜抑制最高是对位溴原子取代化合物(I-10)，其在200μM浓度下的抑制率高达50.92％。并且此类化合物在与抗生素联用解决耐药性问题上具有巨大的应用潜力。(四)附图说明图1为化合物I-7的核磁共振氢谱图。图2为化合物I-8的核磁共振氢谱图。图3为化合物I-9的核磁共振氢谱图。图4为化合物I-10的核磁共振氢谱图。(五)具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的解释说明，但具体实施例不对本专利技术作任何限定。除非特别说明，实施例中所涉及的试剂、方法均为本领域常用的试剂和方法。实施例1：吲哚啉-1-基(5-(4-甲氧基苯基))呋喃-2-基)甲酮(I-1)的制备1)在氮气保护下，向100mL的两口烧瓶中加入218mg(1mmol)的5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-羧酸(II-1)和10mL(0.156mol)的二氯甲烷。室温(25℃)磁力搅拌15min后，加入2mL(26本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)所示含有吲哚啉和5-芳基呋喃骨架的化合物：/n
【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示含有吲哚啉和5-芳基呋喃骨架的化合物：
式(I)中，R为一个或多个，所述R为氢、卤素、硝基、C1～C4的烷基或C1～C4烷氧基。
2.如权利要求1所述含有吲哚啉和5-芳基呋喃骨架的化合物，其特征在于所述R为4-甲氧基、2-氯基、3-氯基、4-氯基、4-溴基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、2，4-二氟基、2，6-二氟基、2-硝基、3-硝基或4-硝基。
3.如权利要求1所述含有吲哚啉和5-芳基呋喃骨架的化合物，其特征在于所述化合物为下列之一：
4.一种权利要求1所述式(I)所示含有吲哚啉和5-芳基呋喃骨架的化合物的制备方法，其特征在于所述方法为：
(1)在氮气保护下，式(II)所示化合物与氯化亚砜和二氯甲烷，在40-50℃回流反应，待反应完全冷却至室温后，减压浓缩除去反应溶剂，获得式(III)所示化合物，无需纯化可直接用于下一步反应；
(2)在稀释剂二氯甲烷作用下，式(III)所示化合物与吲哚啉、碱，在25-30℃下进行反应，反应完全后，旋蒸除去二氯甲烷，加体积浓度50％乙酸乙酯水溶液淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体蒸出，最后用体积比为3：1的石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析，收集Rf值为0.2～0.3的组分，得到式(I)所示含有吲哚啉和5-芳基呋喃骨架的化合物；所述的碱选自于三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉的一种；
式(I)中，R为一个或多个，所述R为氢、卤素、硝基、C1～C4的烷基或C1～C4烷氧基；式(II)和式(III)中R同式(I)。
5.如权利要求4所述含有吲哚啉和5-芳基呋喃骨架的化合物的制备方法，其特征在于步骤(1)式(II)所示化合物与氯化亚砜的物质的量之比为...
【专利技术属性】
技术研发人员：王鸿，郑伟豪，鲍晓泽，文佳，陈建伟，叶欣艺，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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