一种递送铂类化疗药物的可注射透明质酸水凝胶及制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种递送铂类化疗药物的可注射透明质酸水凝胶及制备方法和应用，利用碳二亚胺法将二元酰肼有机小分子接枝于透明质酸分子上，得到改性度为1％～60％的酰肼化透明质酸；经透析和冷冻干燥后制成水溶液；加入一定浓度的铂类化疗药物水溶液，混合均匀后即可得到含铂类化疗药物的可注射透明质酸水凝胶。本发明专利技术的可注射透明质酸水凝胶具有铂类药物含量可调节、药物释放速率可控、胶凝时间可在2分钟至8小时内调节、生物相容性好、可生物降解等优点，制备方法简单、工艺条件温和、无需任何除铂类药物之外的交联剂，可广泛用于各种肿瘤局部递送铂类化疗药物或其与其他抗肿瘤药物的混合物，实现肿瘤局部高效持续化疗及联合治疗等。合治疗等。合治疗等。

【技术实现步骤摘要】
一种递送铂类化疗药物的可注射透明质酸水凝胶及制备方法和应用


[0001]本专利技术属于肿瘤治疗
，具体涉及一种可注射递送铂类化疗药物的透明质酸水凝胶及制备方法和应用。

技术介绍

[0002]化疗是肿瘤治疗的重要手段，然而经典的系统性化疗通常会对正常组织和器官造成严重的毒副作用。无法充分利用化疗药物的抗癌作用，是制约化疗临床治疗效果的关键因素。为此，直接将化疗药物递送至肿瘤部位并持续可控释放，可实现局部化疗，并避免对周围正常组织的毒副作用。可见，将化疗药物传输至肿瘤组织内部并实现持续释放是有效实施肿瘤局部治疗的关键。可注射水凝胶是实现这一目标的理想手段，它可以与化疗药物一起注射进入肿瘤组织，实现局部肿瘤治疗。
[0003]目前，实施肿瘤局部治疗的可注射水凝胶已有数种，主要包括温敏性水凝胶如聚(N-异丙基丙烯酰胺)水凝胶、可逆化学键如席夫碱键交联的多糖类水凝胶等。然而，温敏性水凝胶通常无法生物降解，其在肿瘤局部治疗完成后难以去除或妨碍新生正常组织修复，而席夫碱键交联的水凝胶通常需要使用醛类交联剂，具有生物毒性，且形成凝胶的时间过快，注射性能不理想。况且，这些水凝胶需要专门的交联剂进行交联反应形成水凝胶，对机体组织具有一定的毒副作用；同时，化疗药物通常是直接混合于凝胶中，相对于游离态化疗药物，虽然能延长肿瘤中驻留时间，但其释放速度不可控。
[0004]铂类化疗药物是肿瘤化疗的基本药物类型，临床上约三分之一的化疗方案涉及铂类化疗药物。可见，实现铂类化疗药物的局部递送和持续释放在临床上具有重要意义，不仅能降低铂类化疗药物的毒副作用，还能降低药物使用总量和减少用药次数，提高患者治疗体验。然而，由于铂类化疗药物是水溶性的，且与功能性基团如羧基等反应速度较慢，导致其难以在水凝胶中有效装载和在肿瘤组织中持续释放，无法获得理想的肿瘤局部化疗效果。

技术实现思路

[0005]针对上述现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种可注射递送铂类化疗药物的透明质酸水凝胶及制备方法和应用。本专利技术的可注射透明质酸水凝胶能有效递送铂类化疗药物至肿瘤组织中，并且能实现铂类化疗药物的可控释放；由于该水凝胶是直接由铂类化疗药物作为交联剂形成的，有效解决了铂类化疗药物在水凝胶的装载和持续释放问题，同时避免了潜在毒性交联剂的使用，生物相容性更好；同时，该水凝胶的制备方法简单、工艺条件温和、胶凝时间可调节，实际操作非常方便，利于推广应用。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：
[0007]一种递送铂类化疗药物的可注射透明质酸水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
[0008](1)以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺为碳二
亚胺试剂，将二元酰肼有机小分子接枝于透明质酸上，经室温反应12小时～48小时后进行透析和冷冻干燥，得到改性度为1％～60％的酰肼化透明质酸；
[0009](2)将酰肼化透明质酸溶于水中配制成浓度为0.2％～10％的溶液，然后加入铂类化疗药物水溶液，混合均匀得到递送铂类化疗药物的可注射透明质酸水凝胶。
[0010]本专利技术进一步的改进在于：步骤(1)的具体过程为：将透明质酸水溶液中加入二元酰肼有机小分子，调节pH值至4.5～7，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，在室温反应12小时～48小时后透析2天，再冷冻干燥，得到改性度为1％～60％的酰肼化透明质酸。
[0011]本专利技术进一步的改进在于：所述的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的用量分别为透明质酸中待改性羧基物质的量的1～1.2倍和1～1.5倍。
[0012]本专利技术进一步的改进在于：透明质酸水溶液的质量浓度为0.2％～15％。
[0013]本专利技术进一步的改进在于：所述的二元酰肼有机小分子为3,3'-二硫代二丙酰肼、2,2'-二硫代二乙酰肼、4,4'-二硫代二丁酰肼、己二酸二酰肼、丙二酸二酰肼、丁二酸二酰肼或癸二酸二酰肼，酰肼基团的量为待改性羧基物质的量的6至50倍。
[0014]本专利技术进一步的改进在于：透明质酸的分子量为20kDa～3000kDa。
[0015]本专利技术进一步的改进在于：透析的条件为截留分子量为3000Da、透析时间为2-3天，所述的冷冻干燥条件为：在零下20摄氏度下干燥12小时～72小时。
[0016]本专利技术进一步的改进在于：步骤(2)中所述的铂类化疗药物为顺铂、卡铂、奈达铂、环铂、奥沙利铂或洛铂，递送铂类化疗药物的可注射透明质酸水凝胶中铂类化疗药物的质量百分含量为1％～40％。
[0017]一种根据所述方法制备的递送铂类化疗药物的可注射透明质酸水凝胶，其特征在于，该凝胶的胶凝时间为2分钟至8小时。
[0018]一种递送铂类化疗药物的可注射透明质酸水凝胶在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。
[0019]本专利技术与现有技术相比，具有以下有益效果：
[0020](1)本专利技术的递送铂类化疗药物的可注射透明质酸水凝胶是由铂类化疗药物作为交联剂形成的，避免了非治疗性杂质的使用，且药物含量可通过配位作用和物理包埋方式精准控制；
[0021](2)本专利技术的水凝胶可通过控制交联度和铂类化疗药物用量调节凝胶降解速率和药物释放速度，能在较长时间内发挥治疗作用，降低给药频次；
[0022](3)水凝胶材质为透明质酸，已被临床应用和基础研究证实具有优异的生物降解性和生物相容性，可直接用于体内肿瘤治疗；
[0023](4)该水凝胶是以酰肼化透明质酸和铂类药物溶液为原料、在室温水性环境中形成的，无需添加任何助剂或催化剂，胶凝时间主要取决于原料的浓度和配比，可在较宽范围内调节，制备方法简单，工艺条件温和，便于实际操作；
[0024](5)该水凝胶载药是通过酰肼基团与铂元素间的配位作用实现的，这种配位作用受含铂化合物化学结构影响较小，呈现非特异性配位作用，适用于目前临床使用的多种铂类化疗药物的局部递送。
附图说明
[0025]图1为实施例1制成的顺铂交联的透明质酸水凝胶的扫描电子显微镜照片。
[0026]图2为实施例1制成的顺铂交联的透明质酸水凝胶的可注射性照片。
具体实施方式
[0027]下面将结合实施例对本专利技术进行详细描述，所举实例只是本专利技术的一部分，只用于说明本专利技术，并非用于限制本专利技术范围。
[0028]本专利技术的一种递送铂类化疗药物的可注射透明质酸水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
[0029](1)以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺为碳二亚胺试剂，将二元酰肼有机小分子接枝于透明质酸上，经室温反应12小时～48小时后进行透析和冷冻干燥，得到改性度为1％～60％的酰肼化透明质酸；
[0030](2)将酰肼化透明质酸溶于水中配制成质量浓度为0.2％～10％的溶液，然后加入铂类化疗药物水溶液，混合均匀后即可得到所需的透明质酸水凝胶。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种递送铂类化疗药物的可注射透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺为碳二亚胺试剂，将二元酰肼有机小分子接枝于透明质酸上，经室温反应12小时～48小时后进行透析和冷冻干燥，得到改性度为1％～60％的酰肼化透明质酸；(2)将酰肼化透明质酸溶于水中配制成浓度为0.2％～10％的溶液，然后加入铂类化疗药物水溶液，混合均匀得到递送铂类化疗药物的可注射透明质酸水凝胶。2.根据权利要求1所述的一种递送铂类化疗药物的可注射透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤(1)的具体过程为：将透明质酸水溶液中加入二元酰肼有机小分子，调节pH值至4.5～7，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，在室温反应12小时～48小时后透析2天，再冷冻干燥，得到改性度为1％～60％的酰肼化透明质酸。3.根据权利要求2所述的一种递送铂类化疗药物的可注射透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于：所述的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的用量分别为透明质酸中待改性羧基物质的量的1～1.2倍和1～1.5倍。4.根据权利要求2所述的一种递送铂类化疗药物的可注射透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于：透明质酸水溶液的质量浓度为0...

【专利技术属性】
技术研发人员：锁爱莉，钱军民，李颖，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：